Alcool
E’ un composto organico avente come gruppo funzionale –OH.
Il suffisso che caratterizza questi composti è –OLO.
La posizione del gruppo –OH è specificata dal numero di atomi di C a cui esso è legato, avremo così
che l’alcool N-propilico è detto 1-PROPANOLO e l’ISO-PROPANOLO è il 2-PROPANOLO.
Gli alcoli vengono classificati come primari secondari o terziari a seconda che l’ atomo di carbonio
recante il gruppo –OH sia unito da uno, due o tre atomi di carbonio.
Le proprietà degli stessi derivano dal fatto che queste molecole sono polari ma non ionizzate. Questa
polarità fa sì che gli alcoli siano solubili in H2O . Sono infatti buoni solventi dei composti organici
grazie al loro radicale idrocarburico.
Buona parte degli alcoli a basso peso molecolare vengono prodotti da lieviti ed altri microrganismi
come sottoprodotto del loro metabolismo con il quale ossidano gli zuccheri a CO2 e H2O .
Etanolo
L’etanolo CH3CH2OH
è un alcool con elevato contenuto energetico (7 Kcal/g), valore
intermedio tra quello dei glucidi e dei lipidi, ma a differenza di questi
ultimi non viene accumulato e viene eliminato attraverso le urine e
l’aria espirata o viene metabolizzato. L’alcool etilico è detto“alcool di
cereali” rappresentando, tali alimenti, la fonte più semplice per
produrlo.
In condizioni anaerobie l’alcol etilico è un prodotto di scarto che
viene sintetizzato grazie ad un un processo detto FERMENTAZIONE
che era conosciuto già dagli antichi egizi e dai Sumeri oltre 4000 anni
fa.
CONTENUTO ENERGETICO (Kcal/g)
Acido stearico
C17H35COOH
9,5 Kcal/g
Etanolo
CH3CH2OH
7 Kcal/g
Glucosio
C6H12O6
3,7 Kcal/g
Assorbimento
L’etanolo viene assorbito dall’intestino per diffusione
passiva, una piccola percentuale di etanolo ingerito (05%) entra nelle cellule della mucosa gastrica del primo
tratto gastrointestinale (lingua, bocca, esofago e stomaco)
dove viene metabolizzato. La restante parte entra nel
sangue e l’85-98% viene metabolizzato nel fegato. Solo il
2-10% viene escreto attraverso polmoni e reni.
METABOLISMO
Step 1: La prima tappa del metabolismo dell’alcol è la sua ossidazione ad
acetaldeide. Nell’epatocita almeno tre enzimi alternativi presenti nel
citoplasma catalizzano questa reazione:
ALDH
ADH
1° Alcol-Deidrogenasi
La famiglia delle alcol-deidrogenasi, NAD e zinco
dipendenti, è quantitativamente la classe degli enzimi
più importanti.
In condizioni normali, le ridotte concentrazioni
citoplasmatiche di NADH ed H+ nell’epatocita e la
rapida rimozione dell’acetaldeide, facilitano
l’ossidazione dell’etanolo che viceversa non
risulterebbe favorita.
L’alcool-deidrogenasi del fegato umano è un dimero di
4 distinte catene polipeptidiche, le cui forme
molecolari (isoenzimi) possono essere oligodimeriche o
eterodimeriche.
Si ritiene che la disponibilità delle diverse forme in
ogni individuo ne condizioni la tolleranza all'etanolo.
L’alcool deidrogenasi è caratterizzata da 6 varianti
alleliche della subunità beta (ß1-ß3) che differiscono
per un singolo aminoacido e 2 varianti alleliche della
subunità ( 1, 2) che differiscono per 2
amminoacidi.
Pertanto, le ADH umane comprendono 9 subunità
capaci di combinarsi come omodimeri.
Le subunità , ß e possono formare eterodimeri l’una
con l’altra.
Le differenti forme molecolari di ADH vengono
suddivise in 4 classi principali (I-IV).
ADH classe I
Gli isoenzimi ADH di classe I sono responsabili
dell’ossidazione dell’etanolo e di altri alcoli alifatici a
basso peso molecolare.
Essi sono inibiti dal pirazolo e dai suoi 4-alchil derivati
(es., 4- metilpirazolo).
Sono espressi in elevate quantità nel fegato e nelle
ghiandole surrenali; livelli minori si trovano nel rene,
nel polmone, nei vasi sanguigni (ß-ADH) e in altri
tessuti, ma non nel cervello.
ADH classe I
Gli isoenzimi ADH della classe I differiscono nella loro
capacità di ossidare l’etanolo.
L’omodimero ß2ß2 e gli eterodimeri contenenti almeno
una subunità ß2 sono particolarmente attivi nell’ossidare
l’etanolo a pH fisiologico.
La ADH2*2 (ß2-ADH), nota come ADH atipica, è
responsabile dell’eccezionalmente rapida conversione
dell’etanolo ad acetaldeide che si osserva nel 90% dei
soggetti della popolazione orientale (Giappone, Cina,
Corea).
ADH classe II
Gli enzimi ADH di classe II sono principalmente
espressi nel fegato, e in misura minore, nello stomaco;
hanno come substrati gli alcoli alifatici o aromatici con
peso molecolare più elevato.
L’ADH di classe II differisce da quella di classe I in
quanto non interviene o interviene marginalmente nel
metabolismo dell’etanolo o del metanolo e non è
inibita dal pirazolo.
ADH classe III
Gli alcoli a catena lunga (pentanolo e oltre) e gli alcoli
aromatici ad alto peso molecolare sono substrato
preferenziale dell’ADH di classe III, la quale non è
inibita dal pirazolo.
La sua diffusione è molto ampia, essendo virtualmente
presente in tutti i tessuti, cervello incluso.
Ha un ruolo importante nel metabolismo della
formaldeide.
ADH classe IV
L’ADH di classe IV è una forma di ADH a bassa
affinità (elevato Km) e ad alta capacità (elevata Vmax),
molto attiva nel metabolismo del retinolo.
E’ l’ADH maggiormente espressa nello stomaco umano
e in altre aree del tubo digerente, quali esofago,
gengive, bocca, lingua.
A differenza delle altre ADH, non è espressa nel
cervello.
l’ADH di classe IV è presente soprattutto nelle strutture del
tratto gastro-intestinale superiore, dove più spesso si sviluppano
tumori nei soggetti che abusano di bevande alcoliche.
Ruolo dell’ADH di classe IV nel metabolismo dell’acetaldeide e
in quello del retinolo inibiti dal consumo di alcol.
Cinetica enzimatica ADH
Rispetto all’ADH epatica, l’enzima gastrico ha minore
affinità (più elevato Km) ma più elevata capacità (Vmax
più ampia) per l’ossidazione dell’etanolo.
Di questi parametri, il primo è determinato dall’ADH
di classe I, mentre il secondo da quella di classe IV.
Benché l’etanolo sia trasformato soprattutto dall’ADH
del fegato, il corrispondente enzima gastrico può,
tuttavia, rivestire un ruolo significativo come fattore
limitante la biodisponibilità.
Nella donna, specie se giovane, l’attività dell’ADH
gastrica è più bassa che nell’uomo.
Anche nel soggetto alcolista, l’attività enzimatica
gastrica tende anche ad essere inferiore al normale.
Certe donne alcoliste hanno livelli gastrici di ADH
molto limitati cosicché i livelli ematici raggiunti
dall’etanolo assunto per via orale risultano identici a
quelli che si avrebbero dopo somministrazione per via
endovenosa.
L’attività dell’ADH gastrica diminuisce durante il digiuno.
Questa è una delle ragioni per cui l’alcol sembra avere
maggiore effetto se assunto a stomaco vuoto.
Numerosi farmaci di largo consumo (es., cimetidina,
ranitidina, aspirina) sono inibitori non competitivi dell’ADH
gastrica favorendo la biodisponibilità dell’etanolo.
Nella popolazione asiatica, circa il 30% dei soggetti presenta
un deficit di ADH di classe IV, la principale forma di ADH
presente nello stomaco.
Oltre a trasformare l’etanolo ed il retinolo, l’ADH di classe
IV interviene nella detossificazione della dinitrobenzaldeide,
un agente cancerogeno che può essere assunto con la dieta.
2° MEOS
Il MEOS (sistema microsomiale ossidante dell’etanolo) è la
seconda delle vie principali di ossidazione dell’etanolo, ugualmente
alla ADH (alcol-deidrogenasi) ossida etanolo ad acetaldeide. Il
principale enzima microsomiale coinvolto è un isoenzima (ossidasi
a funzione mista) del citocromo P450, che usa NADPH come
donatore di elettroni addizionale e l’O2 come accettore di elettroni.
In un bevitore moderato questa via ossida solo il 10-20 %
dell’etanolo.
L‘ossidazione dell’etanolo a livello microsomiale (MEOS) non è
accoppiata alla fosforilazione ossidativa per cui genera solo calore
senza la formazione di legami ad alta energia.
Questo comporta un consumo energetico pari alle calorie fornite
dall'alcool all'organismo. In conseguenza nell'alcolista, per lo
sviluppo di questo sistema, si ha una condizione di aumentato
consumo di ossigeno (come nell'ipertiroidismo).
Questa spiegazione biochimica è alla base dell'osservazione
sperimentale che l'alcolista, a cui vengono aggiunte calorie sotto
forma di alcool oltre la sua dieta normale, non guadagna peso
contrariamente a quanto accade quando lo stesso quantitativo
calorico viene fornito sotto forma di lipidi, carboidrati o proteine.
Step 2: Nell’epatocita l’80% dell’acetaldeide è normalmente
ossidata ad acetato ad opera dell’acetaldeide deidrogenasi
mitocondriale (ALDH2), NAD-dipendente, che ha elevata affinità
per l’acetaldeide ed è altamente specifica. La rimanente parte delle
ossidazioni dell’acetaldeide avviene ad opera dell’acetaldeide
deidrogenasi citosolica, ma può essere in parte riversata in circolo
quando l’apporto di etanolo è particolarmente elevato ed il fegato
non riesce a rimuoverla completamente. L’accumulo di acetaldeide
causa nausea e vomito, inoltre una bassa attività dell’ALDH si
associa ad intolleranza verso le bevande alcoliche e protegge
dall’alcolismo.
Japanese flushing syndrome
Reazione istaminica dovuta all’accumulo di acetaldeide particolarmente frequente nelle
popolazioni asiatiche in relazione ad una maggiore attività di ADH non bilanciata o
addirittura associata ad una diminuita attività dell’ALDH
Step 3: In condizioni di apporto non eccessivo di
etanolo, l’acido acetico rappresenta pertanto il prodotto
finale del metabolismo dello stesso e viene per la
massima parte riversato in circolo per raggiungere i
tessuti extraepatici, dove viene rapidamente (specie nel
miocardio) convertito ad acetil-CoA ed ossidato a CO2
nel ciclo di Krebs.
Una piccola quantità di acetato viene invece convertita
nel fegato stesso ad acetil-CoA ad opera dell’Acetil-CoA
sintetasi e quindi ossidato a CO2 o utilizzato per la
formazione di corpi chetonici o di acidi grassi.
NAD
NADH
Etanolo
NAD
Acetaldeide
Aldeide deidrogenasi (ADH)
Acetato
Acetaldeide deidrogenasi(ALDH)
Acetil-CoA
Sistema microsomiale MEOS
Acetaldeide
NADPH+H+ +O2
Etanolo
NADH
NADH/NAD
Citrato
KREBS
NADP+ + H2O2
Corpi
Chetonici
Sangue
Acetaldeide
Corpi Chetonici
Acetato
EFFETTI METABOLICI
DELL’ALCOOL
Il bilancio redox degli epatociti viene alterato dall’ossidazione dell’etanolo,
poiché il rapporto NADH/NAD+ aumenta. Ciò comporta:
A digiuno la variazione dell’equilibrio della lattato-deidrogenasi verso il lattato
piuttosto che verso il piruvato, la quale porta ad una acidosi lattica ed a
ipoglicemia.
Nel post-prandiale una iperglicemia transitoria a causa dell’inibizione della
glicolisi a livello della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi
Inibizione della β-ossidazione degli acidi grassi e stimolata sintesi dei
trigliceridi (quindi l’alcool fa ingrassare). Questo si riflette nell’aumento della
sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e determina il
loro deposito nel fegato (steatosi epatica), oltre che l’aumento della loro
concentrazione plasmatica. La steatosi epatica può essere rilevata e monitorata
grazie a modifiche dei livelli sierici delle transaminasi.
Il 90% del metanolo, come primo passaggio, viene ossidato ad aldeide formica
la quale successivamente subisce trasformazione ad acido formico. Il restante
10% del metanolo viene eliminato invariato per via renale (tempo di emivita: 22
ore circa).
Lo step da metanolo a formaldeide avviene in due modi :
- nei perossisomi tramite l'enzima catalasi
- nel citosol epatico tramite l'enzima ADH
Lo step da formaldeide ad acido formico (pKa 3.75, completamente
dissociato a formiato) è catalizzato da diversi enzimi aldeide-deidrogenasi,
presenti sia nel citosol sia nei mitocondri della maggior parte delle cellule
dei mammiferi. Questa reazione, irreversibile, sposta "a destra" l'equilibrio
reversibile della reazione ADH mediata.
Il metanolo come tale causa ebbrezza, in seguito ad intossicazione acuta, poi
vertigini, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea e depressione del SNC, ma ben
più pericolosi sono i sintomi e i danni causati dai suoi due metaboliti, aldeide
formica e acido formico.
Essi causano gravi sintomi quali grave acidosi metabolica, atassia, vertigine,
dilatazione delle pupille (che divengono poco reattive), congiuntivite, gonfiore del
disco ottico, danni al nervo ottico, al SNC e al fegato. Inoltre sudori freddi,
agitazione furiosa, insufficienza respiratoria ed edema polmonare, convulsioni e
confusione mentale, depressione, coma con ipotermia. La morte sopraggiunge per
paralisi dei muscoli respiratori. I fondamenti biochimici della tossicità del formiato
sul SNC non sono stati ancora chiariti.
Acidosi metabolica: nei primati la conversione metanolo => formiato è più rapida
dell'eliminazione del formiato, cosicché nelle 24 ore seguenti l'assunzione di
metanolo si ha un graduale accumulo di acido formico, che causa una diminuzione
del pH plasmatico fino a 6.8 (l'acidosi viene analizzata in laboratorio non dosando
l'acido formico ma misurando la diminuzione di concentrazione di vari anioni
plasmatici.
Caso clinico
L’eccesso di alcol può portare all’ipoglicemia
Un uomo di mezza età N.A., bevitore cronico, sviene al “bar Del Disco”
verso le 11 di mattina e viene trasportato con un’ambulanza, in pronto
soccorso. Un cameriere riferisce che ha bevuto solo pochi sorsi di vodka e
non è sembrato particolarmente ubriaco anche se confuso, al momento
dello svenimento. Il proprietario Gigi suggerisce che possa aver avuto un
infarto al miocardio.
L’esame clinico mostra una cute sudata (insolita per una mattina d’inverno),
un’alta frequenza respiratoria e cardiaca. Gli esami di laboratorio indicano
una concentrazione di glucosio ematico di 50 mg/L e livello alcolico nel
sangue dello 0,2% superiore ai livelli che per legge sono indice di
intossicazione da alcol.
COMMENTO
•Questo paziente, probabilmente, non ha fatto colazione prima di incominciare a bere. I suoi
depositi di glicogeno sono scarsi e quindi egli dipende dalla gluconeogenesi per il mantenimento dei
livelli normali di glucosio nel sangue; tuttavia questa via può essere compromessa dai danni epatici
(cirrosi) e dalla limitata massa muscolare disponibile a mobilizzare aminoacidi. Il consumo di alcol
aggiunge stress ulteriore alla gluconeogenesi dato che l’alcol viene metabolizzato principalmente dal
fegato.
•L’aumento di NADH a livello del fegato sposta l’equilibrio della reazione della LDH verso il lattato
limitando la gluconeogenesi dal piruvato derivato dal lattato e portando a un accumulo di acido
lattico nel sangue.
•Inoltre, l’aumento del NADH sposta l’ossalacetato citosolico verso il malato, riducendo la
gluconeogenesi da intermedi del ciclo di Krebs, e il diidrossiacetone-P verso il glicerolo-3 P,
riducendo la gluconeogenesi dal glicerolo. Quindi l’alterazione degli equilibri redox indotta dal
consumo di alcol porta ad un grande aumento di NADH nel citoplasma a spese del NAD+, che
inibisce il flusso di tutti i maggiori substrati della gluconeogenesi.
•I bassi livelli di glucosio inducono una risposta allo stress (rapido battito cardiaco, cute sudata) nel
tentativo di stimolare la gluconeogenesi tramite l’azione combinata del glucagone e dell’adrenalina.
La rapida frequenza respiratoria è una risposta fisiologica all’acidosi metabolica che deriva
dall’eccesso di acido lattico.
Alcolismo o Etilismo: Condizione in cui un individuo ingerisce
volontariamente una quantità eccessiva di alcol etilico. Esso
può comparire in forma acuta o in forma cronica. Nella sua
forma acuta, l'alcolismo si manifesta con uno stato di
ubriachezza; nella sua forma cronica, si può trasformare
progressivamente in una vera e propria forma di tossicomania e
può essere causa di morte precoce. L'alcolismo è spesso
dovuto a una combinazione di fattori di natura diversa, di tipo
psicologico, sociale e ,a quanto sembra, ereditario. La categoria
di individui che più viene colpita dall'alcolismo è quella degli
adulti di sesso maschile; in tempi recenti, comunque, il
fenomeno si sta diffondendo anche tra i giovani e le donne ed
esso risulta in aumento in quasi tutte le regioni degli Stati Uniti,
dell'Europa, dei paesi dell'ex Unione Sovietica e di quelli in via
di sviluppo.
Patologie legate all’alcolismo
FIBROSI: eccessivo accumulo di tessuto connettivo
negli organi parenchimali. È un evento frequente nel
fegato sottoposto ad insulti cronici e ripetuti, tali da
causare una reazione di tipo cicatriziale. Lo sviluppo
della fibrosi epatica in seguito all’abuso di etanolo è
correlato alla trasformazione delle cellule stellate
(cellule perisinusoidali collocate nello spazio del Disse)
in miofibroblasti con conseguente aumento della
produzione di collagene di tipi I e fibronectina. Si
verifica quindi una iperproduzione di componenti
della matrice extracellulare con tendenza ad una
progressiva sclerosi, accompagnata da una alterazione
degenerativa nella composizione della matrice.
Stadiazione Fibrosi
CIRROSI
FIBROSI
INSUFFICIENZA EPATICA
RIDUZIONE PROCESI DETOSSIFICAZIONE
(Bilirubina;Urea)
RIDUZIONE SINTESI PROTEINE PLASMATICHE
(Albumina;Fattori coagulazione)
Fegato
Riduzione sintesi proteine plasma
Acetaldeide
Legame tubulina e microtubuli
Legame glutatione
Rilasciato dal
fegato ad alte
dosi di etanolo
Danni ossidativi
Acetaldeide
Danni tessuti extra-epatici
Ridotta secrezione proteine
VLDL
Accumulo proteine
(anche grassi)
con influsso H2O
H2O
Edema
Ipertensione
Portale
Danni
struttura
epatica
DISTURBI ALCOOL CORRELATI:
1. GASTRITE ALCOLICA (un processo infiammatorio che avviene a carico dello
stomaco)
2 . COMA EPATICO (E‘ la sindrome neuropsichiatrica conseguente a
epatopatia)
3. PANCREATITE ALCOLICA (infiammazione del pancreas a differenti livelli di
pericolosità)
4. POLINEVRITE (sofferenza delle fibre nervose periferiche e talvolta dei nervi
cranici)
5. DELIRUM TREMENS (una sindrome psicotica che compare frequentemente
come complicazione dell'alcolismo cronico)
6. CIRROSI ALCOLICA(uno sconvolgimento dell'architettura del fegato,
espressa microscopicamente da un sovvertimento della struttura del lobulo per la
presenza di setti fibrosi e di infiltrati parvicellulari. )
7. EPATITE ALCOLICA
8. STEATOSI EPATICA (L'accumulo di grasso nel contesto dell'epatocita e del
tessuto epatico )
Il picco alcolemico si raggiunge entro i 30-45 minuti a
digiuno e dopo 60-90 minuti se l’assunzione avviene in
concomitanza con l’ingestione di alimenti.
Il livello di alcolemia, una volta terminata l’assunzione,
comincia a ridursi attraverso i processi di escrezione
polmonare ed urinaria e mediante metabolizzazione che
avviene per l’80% nel fegato ed in minor misura nella
mucosa gastrica, nei polmoni e nei reni.
Un’unità alcolica corrisponde a 12 g di etanolo: una tale
quantità è contenuta in un bicchiere piccolo (125 ml) di
vino di media gradazione o in una lattina di birra (330
ml) di media gradazione o in una dose da bar (40 ml) di
superalcolico.
