Clinica di Gastroenterologia
Problemi internistici nell’ alcolista
A. Benedetti
Clinica di Gastroenterologia, Università di Ancona.
Macerata, 30 Giugno 2003
CONSUMO DI ALCOLICI IN ITALIA
25
20
15
V in o
B ir r a
10
L iq u o r i
5
0
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
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Tr
al
Pi
%
V
CONSUMATORI DI VINO NELLE DIVERSE
REGIONI ITALIANE (ISTAT 2000)
80,0
consumatori
> ½ litro/die
60,0
40,0
20,0
0,0
CONSUMATORI DI ALCOLICI FUORI PASTO
NELLE DIVERSE REGIONI ITALIANE (ISTAT 2000)
60,0
45,0
% 30,0
15,0
Si
ci
lia
Pi
em
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te
Lo
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lic
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a
0,0
EFFETTO DEL CONSUMO DI ETANOLO SUL
RISCHIO DI INFARTO.
1
*
Rischio
0.8
0.6
Angina
Infarto
0.4
0.2
0
Astemi
1 sett
Camargo Ann Intern Med 1997
2-4 sett
5-6 sett
1 giorno
CONSUMO MODERATO DI ETANOLO, RISCHIO DI
INFARTO E LIPOPROTEINE PLASMATICHE
< 1/mese
Rischio
HDL
>1/mese<1/die >1/mese<3/die
3/die
1.0
1.1
0.6*
0.5*
36 ± 10
38 ± 10
42 ± 8*
43 ± 9*
Gaziano 1993
Identificazione di popolazione femminile a basso
rischio di patologia cardiovascolare.
• Non fumatrici
• Moderato consumo di alcol (1/2-1 bicchiere di
vino/die)
• Attività fisica quotidiana (30 min)
• BMI < 25
• Dieta:
–
–
–
–
Alto contenuto in poliinsaturi (-3)
Ridotto quoziente glicemico
Alto contenuto in fibre (> 5 gr/die!!)
Alto contenuto in folati
N Engl J Med, 2000; 343: 16-22
Identificazione di popolazione femminile ad alto
rischio di patologia cardiovascolare.
6
5
Rischio
4
3
2
1
0
Dieta
Esercizio
N Engl J Med, 2000; 343: 16-22
BMI
Astemi
Fumo
Istituto Nazionale della
Nutrizione, 1997
• Il corpo umano è in grado di far fronte senza
danni all’ assunzione di etanolo, solo a patto che
questa non superi una certa quantità (0.6 gr/kg).
• Un suo appropriato consumo (moderate quantità
durante i pasti) sembra esercitare effetti
favorevoli sull’ apparato cardiovascolare.
• Le bevande alcoliche ad alta gradazione e che per
consuetudine vengono assunte fuori pasto,
dovrebbero essere evitate del tutto.
BEVI GIUSTO!
Alcol, sai cosa bevi!
La “regola del tre”
Meccanismi del danno epatico da
etanolo
• E’ responsabile l’ etanolo?
• Sono responsabili i suoi metaboliti?
• Notevole variabilità della suscettibilità
individuale:solo l’ 8-20% sviluppa un
danno
Il problema della tolleranza
“Mio padre ha avuto l’ abitudine di bere
più del doppio ed è restato in buona salute
fino a tarda età, senza mai accusare
problemi di salute. Come si spiega?”.
L’ ALCOL E’ TOSSICO?
• “…è generalmente riconosciuto che
l’ alcol non è tossico per il fegato, e
che i suoi effetti a livello epatico
sono
secondari
alle
carenze
nutrizionali associate” Harrison TR,
1958.
DEFINIZIONE DEL RUOLO
TOSSICO DELL’ ETANOLO
1963
Modello di dieta liquida contenente etanolo
con induzione di steatosi nei ratti
1970
Definizione del ruolo dell’ etanolo nell’
induzione della steatosi nei ratti
1974
Modello di dieta liquida contenente etanolo
con induzione di cirrosi nei primati in
assenza di deficit nutrizionali.
H2O2
H2O
CATALASI
NAD+
NADH
NAD+
NADH
ACETALDEIDE
ETANOLO
ADH
ALDH
MEOS
ROS
NADPH
NADP+
ACETATO
Cellula lieber
EFFETTI TOSSICI ASSOCIATI ALL’
ABUSO DI ETANOLO.
• Alterato
metabolismo di
farmaci
• Iperlipidemia
• Attivazione di
carcinogeni
• Aumento
catabolismo
• Alterazioni delle
membrane
• Perdita di funzione
delle proteine
• Perossidazione
lipidica
• Inibizione della
riparazione del
DNA
PRINCIPALI PATOLOGIE ORGANICHE
ALCOL-CORRELATE
Alterazioni
metaboliche
Acidosi metabolica, iperuricemia,
ipertrigliceridemia.
Patologie
cardiovascolari
Cardiomiopatie, coronaropatie,
ipertensione arteriosa, Beriberi
cardiaco.
Patologie del SNC
Atrofia cerebrale, mielopatie,
polineuropatie, nevrite ottica,
necrosi alcolica del corpo calloso,
encefalopatia di Wernicke,
epilessia, sindrome cerebellare.
Malattie ematologiche Anemia, trombocitopenia.
DECESSI ALCOL-CORRELATI
Causa
Nevrosi alcolica
Psicosi alcolica
Cirrosi alcolica
Cancro bocca-esofago
TBC apparato respiratorio
Omicidi
Suicidi
Incidenti stradali
Incidenti domestici
Totale
Morti
284
35
8505
3716
464
664
920
2356
412
17238
• Fattori che influenzano la BIODISPONIBILITA’
• Fattori che influenzano il METABOLISMO
• Fattori che influenzano la TOSSICITA’
FATTORI CHE INFLUENZANO LA
BIODISPONIBILITA’
Genetici
sesso
Acquisiti
digiuno
gastroresezione
farmaci
FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO
Genetici
polimorfismo enzimi
Acquisiti
interazioni con i
farmaci
MARKERS GENETICI INDICATIVI DI MAGGIORE
SUSCETTIBILITA’ AL DANNO DA ETANOLO
Geni candidati
Osservazioni
Antigeni HLA
Casuale
Collagene
Non confermato
ADH3*1
Non confermato
ALDH2*2
Protettivo
CYP2E1
Risultati contradditori
IL-10
Da confermare
CD14
Da confermare
Polimorfismo del gene per la proteina di
trasporto della serotonina e cirrosi alcolica.
cirrosi
non cirrosi
50
40
30
%
20
10
0
L/L
Pastorelli 2001
L/S
S/S
Genotipo ADH3 e rischio di infarto
miocardico
Rischio
relativo
1.0
0.83
*0.65
Hines 2001
Rischio relativo
Genotipo ADH3 e rischio di infarto
miocardico
1
0,8
0,6
Astemi
Bevitori Moderati
0,4
0,2
0
g1g1
Hines 2001
g1g2
g2g2
Sostanze con epatossicità aumentata
in caso di abuso di etanolo
•
•
•
•
•
•
benzodiazepine
acetaminofene
aflatossina B
bromobenzene
cloroformio
cocaina
•
•
•
•
•
•
barbiturici
dimetilnitrosamina
dietilnitrosamina
galattosamina
alotano
isoniazide
ALCOL & ARITMIE
Abuso cronico di alcol
Prolungamento del QT
Aritmia
Ingestione acuta di alcol
Rilascio di catecolamine
ALCOL & ARITMIE
Abuso cronico di alcol
(ridotta contrattilità)
Ingestione acuta di alcol
Fibrosi/dilatazione
Rilascio di catecolamine
Cicatrice
Aritmia
Cardiopatia ischemica
Pancreatite cronica
• Condizione infiammatoria caratterizzata da
fibrosi e distruzione del tessuto esocrino
ed endocrino.
• Incidenza: 3.5-4.0/100000 abitanti
Pancreatite cronica
Classificazione
Calcificata
Alcol
Ostruttiva
Neoplasie intraduttali
Infiammatoria Cronica
autoimmuni
Pancreatite Cronica
• L’alcol e’ la causa più frequente di pancreatite
cronica
• Correlazione diretta tra quantità di alcol (75-100
gr/die/4-5 anni) e rischio di sviluppo (5-15% dei
bevitori, dieta ricca in grassi e proteine)
• Succo pancreatico ricco in proteine con
formazione di “plugs” intraduttali di carbonato di
calcio
• Effetto tossico diretto dell’ acetaldeide, che
induce anche riduzione dei meccanismi di difesa
anti-proteasici
• Effetto profibrogenico dell’ acetaldeide
Pancreatite Cronica
Clinica
Dolore addominale
riduzione appetito
calo ponderale
Diabete mellito
(> 80% distruzione)
Steatorrea
(lipasi < 10%)
Pancreatite Cronica
•
•
•
•
•
•
Astinenza
Estratti pancreatici
Analgesici
Inibitori della pompa protonica
Octreotide
Terapia endoscopica
Perossidazione
lipidica
Etanolo
ADH
ROS
MEOS
Acido--aminobutirrico
Glutatione
Acido--chetobutirrico
Cisteina
Acetaldeide
Metionina
Serina
S-adenosil-Metionina
Omocisteina
Fosfatidilcolina
Cistationina
Steatosi
Fibrosi perivenulare
Abuso di etanolo
90-100%
Steatosi
10-35%
8-20%
Epatite Alcolica
Cirrosi
40%
Cirrosi epatica
• Ipertensione portale
– Ascite
– Emorragia da varici
• Insufficienza epatica
• HCC
• Trapianto
Cause di cirrosi in Italia
50
40
%
30
20
10
0
De Bac 1994
HCV
Alcol + HCV
Alcol + HBV
Alcol
HBV + HCV
HBV
HDV
PBC
Criptogenetica
Altre
Cause di HCC/cirrosi in Italia
70
60
50
%
40
30
20
10
0
Stroffolini 1998
HCV
Alcol + virus
HBV
Coinfezioni
CBP
Altre
Prevalenza della cirrosi in pazienti HCV+ con
moderato consumo di alcol
>40 gr/die donne
> 5 anni
>60 gr/die uomini
60
50
40
30
20
10
0
HCV
Wiley 1998
HCV + alcol
Effetto dell’ alcol sul danno da
HCV
90
60
%
HCV
HCV + Alcol
30
0
Cirrosi
Wiley 1998
Corrao 1998
“ALCOHOL PREVENTION DAY”
“Sai cosa bevi? Più sai meno rischi”
Isoenzimi ADH: 3 classi
Gene
Subunità U
Classe II
ADH1
ADH2
ADH3
ADH4
b--3
-
p
Classe III
ADH5
c
Classe I*
*Con omologia 94%, polimorfismo è stato osservato a livello
dei geni ADH2 e ADH3
ADH
• L’ alcol deidrogenasi (ADH) epatica è uno Zmetalloenzima citosolico, rappresenta il primo
step nel metabolismo dell’ etanolo catalizzandone
la conversione ad acetaldeide con una reazione
NAD+-dipendente.
• Deriva dall’ associazione omo- ed eterodimerica di
otto tipi di subunità (, b1, b2, b 3, 1, 2, p, c)
codificati rispettivamente dai geni ADH1, ADH2,
ADH3, ADH4, ADH5 localizzati nella stessa
regione del cromosoma 4.
ALDH2
•Proteina tetramerica mitocondriale che catalizza l’
ossidazione NAD+-dipendente dell’ acetaldeide e di
altre aldeidi alifatiche.
•Codificata dal locus per l’ ALDH2 sul cromosoma
12
•Bassissima Km per acetaldeide (1 mM)
•Responsabile della maggior parte dell’ ossidazione
dell’ acetaldeide nel fegato
•Due forme alleliche del gene
-ALDH2*1: enzima attivo
-ALDH2*2: enzima inattivo (glutammato invece di lisina in
èposizione 487)
CITOCROMO P4502E1
• Enzima microsomiale NAD+-dipendente. E’ il
maggior responsabile dell’ ossidazione dell’
etanolo a livello epatico dopo l’ ADH.
• In base al polimorfismo della regione all’ estremità
5’, viene classificato in tre tipi:
• Tipo A, omozigote per il gene a
• Tipo B, omozigote per i geni c1/c2
• Tipo C, omozigote per il gene c2
• L’a ttività enzimatica del tipo C è maggiore di
quella del tipo A, inoltre l’ attività trascrizionale
del gene c2 è >10 volte a quella del tipo A.
