Bollettino d’informazione sui farmaci
Min. della Salute. n. 5-6 2004
N. (migliaia)
Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche
in Gran Bretagna dal 1996 al 2066
Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate
nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)
65-69
70-74
75-79
80-84
Totale
Angina Pectoris
6,1
8,3
8,0
7,6
7,3
Infarto del Miocardio
5,9
8,7
8,2
7,4
7,3
Aritmia
18,4
22,1
26,5
26,7
22,4
Ipertensione Arteriosa
60,0
67,4
66,6
64,7
64,0
Scompenso Cardiaco
3,7
6,5
7,7
11,8
6,5
Diabete
11,7
15,5
14,1
11,9
13,2
- Tipo I
0,3
0,3
0,2
0,3
0,3
- Tipo II
10,9
15,1
13,4
11,4
12,6
Ridotta Tolleranza ai Carboidrati
5,9
6,9
4,1
5,1
5,6
Osteoartrosi
61,7
59,8
61,1
60,2
60,9
Broncopneumopatia Cronica
19,1
19,9
24,0
22,5
20,9
Arteriopatia Periferica
4,8
7,0
7,9
8,7
6,5
Uso dei farmaci nell’anziano dati
della letteratura internazionale
2/3 degli anziani assumono regolarmente
farmaci
1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per
persone di età >65 anni
Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute
Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un
medico per un anno o più
Prescrizioni per età negli USA
(N. farmaci per persona/anno)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
42
46
50
54
58
62
66
70
74
78
82
86
90
Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione
di diverse età negli USA
100
maschi
femmine
%
80
60
40
20
0
18-44
45-64
(Kaufman DW, JAMA 2002)
> 65
18-44
45-64
anni
qualsiasi uso
> 5 farmaci
> 65
Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC)
nella popolazione di diverse età negli USA
100
maschi
femmine
80
%
60
40
20
0
18-44
45-64
(Kaufman DW, JAMA 2002)
qualsiasi uso
> 65
18-44
45-64
> 65
anni
> 5 farmaci
> 10 farmaci
Prescrizione farmaci negli USA
Anziani ambulatoriali 9-13
prescrizioni per anno (nuove e
ripetute)
5.7 farmaci per paziente anziano
Anziani in casa di cura mediamente
usano 7 farmaci
contemporaneamente
UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA
Farmaci da banco negli USA
Gli anziani assumono in media 2-4
farmaci da banco giornalmente
Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi
- molti di loro non ne hanno bisogno
FANS, antistaminici e antiulcera sono
disponibili senza prescrizione, e tutti
possono causare gravi reazioni avverse
UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA
Consumo farmaci in Finlandia
Persone di età > 65 anni - 15% della popolazione
utilizzano più della metà dei medicinali
40% del costo totale della spesa farmaceutica
Persone di età > 75 anni - 7% della popolazione
utilizzano un terzo di tutti i medicinali
E’ raro che gli anziani non utilizzino farmaci
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
Cambiamenti nell’uso dei farmaci
negli anni ’90 in Finlandia
Non utilizzatori di farmaci tra gli anziani
64-74 anni da 28% a 15%
75-84 anni da 14% a 7%
> 85 anni da 7% a 3%
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
Numero di farmaci utilizzati dagli
anziani in alcuni paesi europei
Numero medio di farmaci/persona (età media 74.7 + 6
anni)
–
–
–
–
–
–
Svezia
Danimarca
Germania
Portogallo
Irlanda del Nord
EIRE
7.6 (SD + 2.9)
6.8 (SD + 2.3)
7.5 (SD + 2.7)
6.5 (SD + 2.0)
6.2 (SD + 2.0)
6.6 (SD + 2.2)
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione
evidenzia che sette persone su dieci hanno
ricevuto nel corso del 2004 almeno una
prescrizione.
La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un
assistibile con oltre 75 anni di età comporta una
spesa di 11 volte superiore a quella di una persona
con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione
con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e
delle dosi di farmaci consumati mentre
rappresenta il 22,3% della popolazione.
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
Uso farmaci in Italia: farmaci app. cardiovascolare
Uso farmaci in Italia: farmaci del sangue
e app. emopoietico
Uso farmaci in Italia: farmaci app. gastrointestinale
Uso farmaci in Italia: farmaci SNC
Uso farmaci in Italia: farmaci app. muscolo-scheletrico
Uso farmaci in Italia: farmaci app. genito-urinario
e ormoni sessuali
Perchè gli anziani sono a maggior
rischio nell’uso dei farmaci?
• Fattori legati al paziente
–
–
–
–
–
–
Modificazione farmacocinetiche
Modificazioni farmacodinamiche
Presenza più patologie
Polifarmacia: interazioni tra farmaci
Minori riserve fisiologiche
Fragilità
• Fattori legati al sistema sanitario
– Frammentazione delle cure (più medici prescrittori)
– Inadeguato traning nel trattare l’anziano
Modificazioni farmacocinetiche
nell’anziano
Assorbimento
Gastrointestinale
Distribuzione
Plasma
Farmaco
Escrezione
Metabolismo
Eliminazione
Azione
Accumulo
nel corpo
Cambiamenti nell’anziano che
influenzano la cinetica dei farmaci
Assorbimento
Composizione corporea
Massa magra
Grassi
Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno)
Acqua corporea (fino 15% in meno)
Metabolismo epatico
Trasferimento attivo
Enzimi microsomiali
Clearance renale
Esempi di modifiche nel volume di
distribuzione dei farmaci
Farmaci idrosolubili: es. litio,
aminoglicosidi, alcool, digossina
– Aumento livelli serici
Farmaci liposolubili: diazepam,
tiopentale, trazadone
– Emività incrementata per l’aumento
dei grassi
Legame alle proteine
Diminuzione delle albumine associata a
malattie croniche: es. malnutrizione,
patologie epatiche e renali.
Farmaci molto legati alle proteine
plasmatiche avranno una più elevata
quota di farmaco attivo (non legato).
Esempi di tali farmaci sono:
ceftriaxone, diazepam, fenitoina,
warfarin.
Metabolismo epatico
Diminuita dimensione del fegato e del flusso
sanguigno epatico.
Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di
65 anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un
soggetto di 25 anni.
La clearance epatica di molti farmaci può così
essere ridotta.
Effetti di patologie: congestione epatica da insuff.
cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin
con aumentata risposta farmacologica.
Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi
epatici con aumento della clearance della
teofillina.
Metabolismo dei farmaci nell’anziano
Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema
citocromiale epatico P450, produce metaboliti che
possono essere farmacologicamente attivi.
Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel
metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del
sistema del citocromo P450 rallentano in maniera
considerevole con l’età.
Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione,
sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente
porta a formazione di metaboliti inattivi non è
generalmente influenzato dall’età.
Modificazioni nell’eliminazione
Nelle persone anziane la capacità renale di eliminare
I farmaci è circa la metà che negli adulti. La
filtrazione glomerulare diminuisce di circa 1% per
anno dopo i 30 anni di età.
Farmaci liposolubili nell’anziano permangono per
un tempo maggiore
Ad esempio l’emività del diazepam può modificarsi da 1
giorno (adulto) a parecchi giorni, anche fino ad una
settimana, nell’anziano
Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo
(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)
% Glomeruli sclerotici
maschi
femmine
Età (anni)
Alterazione risposte farmacodinamiche
nell’anziano
Recettore
Tessuto
Densità e/o sensibilità
Recettoriale
Muscarinico
Cervello
Diminuita
Ormone Paratiroideo
Rene
Diminuita
Beta adrenergico
Cuore
Lieve riduzione
Alfa1 adrenergico
Fegato
Diminuita
Dopamina D1
Cervello
Diminuita
Dopamina D2
Cervello
Aumentata
Serotonina 5HT1D e 5HT2
Cervello
Diminuita
Cervello
Diminuita
Cervello
Diminuita
Opioidi
Cambiamenti nell’anziano che
influenzano la farmacodinamica
Sensibilità SNC
Meccanismi
Benzodiazepine, alcool
e oppioidi più attivi
Anticoagulanti più
coagulativi
Sensibilità recettori
adrenergici
potenti
Beta-bloccanti meno
efficaci
Modificazioni omeostatiche
nell’anziano
Sensibilità barocettori
Ipotensione posturale
Termoregolazione
ipotermia
Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari
fattori che influenzano la farmacocinetica
Fattori
Giovani
Adulti
+
Anziani
Genetica/CYP2Ds
+
+
Genetica/CYP2C9/19
+
+
Nefropatia
+
+++
Cardiopatia
-
++
Politerapia
+
++++
Epatopatia/CYP3A4
++
La polifarmacia è aumentata
- più anni più farmaci
Polifarmacia (> 5 farmaci) e grande
polifarmacia (>10 farmaci) in aumento
Donne di età > 85 anni
Due su tre usano più di 5 farmaci
Una su tre usa almeno 10 farmaci
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL
NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
60
50
40
30
20
10
0
0-5
6-10
11-15
16-20
Numero di farmaci prescritti
percent of patients with ADR
100
10
1
0
2
4
6
8 10 12 14
number of drugs taken
16
18
20
INTERAZIONI TRA FARMACI
6.5%
di pazienti ricoverati in ospedale
ha un ADR da interazione tra farmaci
(Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5)
Più
di 2000 interazioni identificate
Più di 15000 articoli pubblicati negli
ultimi 30 anni
Spesso scarsa informazione sulla
rilevanza clinica e sull’impatto sulla
salute pubblica
Drug Interactions newsletter, N183, 1999
INTERAZIONI TRA FARMACI
Le interazioni tra farmaci sono una delle principali
fonti di problemi clinici
Le interazioni farmacodinamiche in genere si
possono prevedere in base all’azione dei farmaci
Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile
previsione, sia quali- che quantitativamente
Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta
il principale sito di interazioni farmacocinetiche
INIBITORI E INDUTTORI DEL
METABOLISMO DI FARMACI
•INIBITORI
•Nefazodone
•Amiodarone
•Antimicotici imidazolici
•INDUTTORI
•Alcuni farmaci anti-HIV
•Carbamazepina
•Cimetidina
•Fenobarbital
•Macrolidi (NO azitr.)
•Fenitoina
•Isoniazide
•Rifampicina/rifabutina
•Fluorochinoloni
•Erba di San Giovanni
•Alcuni SSRI
•Inibitori pompa proton.
•Chinidina
Induzione enzimatica
• Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una
riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla
stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori.
• Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in
maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere
individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente
occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.
• Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque
dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un
emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del
fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto
dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con
emivita più lunga
Inibizione enzimatica
• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante.
• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame
competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività
enzimatica senza essere substrato dell’enzima.
• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo.
• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi
siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo
l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco
perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante
l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico
conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata.
• L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.
Esempio di interazione a livello di citocromo P450
Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31
Case report:
Perdita di coscienza (score 6 nella scala
del coma di Glasgow)
- CYP3A4: responsabile dell’80 % del
metabolismo della codeina (inibito da
voriconazolo e claritromicina)
- CYP2D6: ultrarapid metabolism
responsabile del 10% del metabolismo
di codeina
-Insufficienza renale acuta per
accumulo glucuronidi
75% della codeina totale veniva
trasformato in morfina e
rispettivi metaboliti rispetto al
10% dell’individuo normale
ALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANO
Farmaco A
Antiipertensivi (ACEinibitori, tiazidi, betabloccanti)
Acido acetilsalicilico
(basse dosi in cronico)
Farmaco B
FANS
FANS
Effetti
Meccanismo
Ridotta efficacia
antiipertensivo
Antagonismo
farmacodinamico
Ulcera peptica
Rischio additivo
Ridotta azione
antiaggregante
piastrinica
Competizione COX1
piastrinica
Chinoloni
FANS
Convulsioni
Interazione
farmacodinamica
Corticosteroidi orali
FANS
Ulcera peptica
Inibizione
cicatrizzazione
Aumento effetto
Litio
Ridotta clearance
Litio
FANS, diuretici
tiazidici
ASA
Aumento effetto
anticoagulante
FANS
Aumento rischio
di sanguinamento
Warfarina
Potenziamento
farmacodinamico
dell’effetto anticoagulante
Effetto additivo sulla
coagulazione ed
emostatsi
Interazioni con bevande: il succo di pompelmo
Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la
biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti.
Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del
15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo
produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della
norma.
Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata
riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza
cardiaca.
Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di
conseguenza più frequenti.
Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4.
L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due
importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di
farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di
somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce
con farmaci somministrati per via endovenosa).
Interazioni con bevande: il succo di pompelmo
• La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore
dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la
somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa.
• Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del
CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il
ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima.
• La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui;
in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono
inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli
(felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4:
gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi
nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina
Farmaci e succo di pompelmo
Classe
Farmaci
Possibili eventi avversi
Ansiolitici
Buspirone, diazepam
midazolam,triazolam
↓ capacità psicomotorie, ↑ della
sedazione
Antiaritmici
Amiodarone
Aritmie
Antidepressivi
Clomipramina
Sonnolenza, depressione resp.
Antiepilettici
Carbamazepina
Sonnolenza, atassia, nausea
Antistaminici
Terfenadina
Aritmie, prolungamento Q-T
Calcioantagonisti
Amlodipina, felodipina
Nifedipina, nimodipina
Tachicardia, ipotensione
IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE
DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI
• 56% dei pazienti affermava di avere 3 o
più medici curanti
– Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20
• Il rischio di ricevere farmaci con
potenziale interazione aumentava con il
numero di medici prescrittori
• Il rischio diminuiva quando il paziente
utilizzava un unica farmacia
– Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..
Gli anziani usano in media 2-6 farmaci
prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti
Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61
76% di non corrispondenza tra le
prescrizioni dei medici e quanto assunto
dai pazienti
Correlazione con l’età del paziente e con il
numero dei farmaci prescritti
OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo
delle discrepanze
Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..
Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute
ad automedicazione
I farmaci da banco sono responsabili di
più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR
Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono
da farmaci da banco
IUPHAR Newsletter 2000, 54
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..
In Italia nel 2004 sono state vendute 301
milioni di confezioni di farmaci senza
prescrizione (SOP+OTC)
Tale numero rappresenta circa il 20% del
totale delle confezioni vendute
La spesa sostenuta per I farmaci da
automedicazione è stata nel 2004 di 2.041
milioni di euro, pari al 10,6% della spesa
farmaceutica totale
Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”.
Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)
Errori comuni nell’anziano 1 :
Non trattare condizioni da trattare
Terapia trombolitica
Più vecchio il paziente maggiore il beneficio
Più vecchio il paziente meno probabile che sia
trattato con la terapia
Ipertensione
Se trattata diminuisce il rischio di anormalità
cardiovascolari del 30 - 40%
Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non
autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)
Malattia
Farmaci
Percentuale di non
prescrizione
Scompenso Cardiaco
ACE inibitori
62,2
Infarto miocardico
Aspirina
60,5
Beta bloccanti
76,2
Qualsiasi anticoagulante o
antipiastrinico
37,5
Altri antipiastrinici
93,8
Warfarin
87,6
Qualsiasi farmaco
51,1
Estrogeni
91,1
Osteoporosi
Calcio
61
Vitamina D
94
Bifosfonati
93
Calcitonina
85,7
Errori comuni nell’anziano 2 :
Prescrivere i farmaci per i sintomi e
non per la malattia
“ Una pillola per ogni malanno ”
La cascata prescrittiva e le sue
conseguenze
1997: Rochon, BMJ
Le prescrizioni inappropriate nell’anziano
Percentuale di anziani trattati ambulatoriamente con
farmaci inappropriati negli USA
9%
8%
7%
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
1995
1996
1997
1998
1999
Goulding. Arch Intern Med. 2004;164:305-312
2000
Funzionalità degli
organi alterata
Alterata
concentrazione
farmaco
Alterata risposta
organi
Diminuita
regolazione
omeostatica
Reazione avversa
Multi-patologie
Terapie
multiple
Alterata
compliance
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997
Reazioni avverse da farmaci
negli anziani
Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti
anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da
farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000.
(Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)
La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata
stimata intorno al 10%.
(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)
35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più
farmaci presentava almeno una ADR.
(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)
Ricoveri ospedalieri per ADR:
una meta-analisi su 68 lavori
(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)
Ricoveri
per ADR
1.251
% sui ricoveri
> 65
Ricoveri
ospedalieri
7.553
< 65
116.241
4.820
4.1
totale
123.794
6.071
4,9
16,6*
*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)
Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto
Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001)
N. di report/milione abitanti/anno
350
300
250
200
150
100
50
0
0-4
5-9
10-14
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-...
Effetti avversi nell’anziano
Almeno due volte più probabili
nell’anziano
Molti farmaci non sono stati sperimentati
nell’anziano
>20% delle persone con età > 75 anni ha
una reazione avversa grave da farmaci
10% of ammissioni ospedaliere sono
dovute ad eventi avversi da farmaci
Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012)
pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12
mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani
•Specifico su anziani (>75 aa)
3%
•Esclude anziani in maniera giustificabile
8%
•Esclude anziani in maniera non giustificabile
35%
•Non specifica i limiti di età
54%
Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati
solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il
paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13),
neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)
Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in
studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di
cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la
stessa patologia nella popolazione generale
(Hutchins LF, NEJM 1999)
ve
sc
ic
a
ce
rv
el
lo
m
am
m
el
la
ce
rv
ic
e
ut
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re
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rc
om
a
pr
os
ta
ta
%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
% tutti i paz. anziani con cancro
% paz. anziani arruolati in RCT
Più frequenti eventi avversi nell’anziano
confusione
stipsi
cadute
ipotensione posturale
deficit cognitivo
sanguinamento GI
vertigini
Farmaci e danno cognitivo
Farmaci sono spesso una causa di
danno cognitivo
Pazienti dementi sono particolarmente
propensi al delirio da farmaci
Farmaci anticolinergici sono spesso
implicati (antidepressivi, antistaminici,
ecc.)
Altri farmaci implicati: cimetidina,
steroidi, FANS
Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999
Farmaci e cadute
Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a
lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnotici
Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono
associati ad una aumentato rischio di cadute
Beta bloccanti NON sono associati ad un
incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati
in letteratura
Lieve incremento nel rischio di cadute da
diuretici, antiaritmici classe IA, digossina
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
Cutanee
Generali
Gastrointestinale
SNC e SNP
Respiratorie
Cardiovascolari
Psichiatriche
Ematologiche
Muscolo-schel.
Genito-urin.
Metaboliche
Epatiche
Organi sensoriali
0
5
10
15
20
25
30 %
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle
reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
Femmine
45%
Maschi
55%
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una
ADR muscolo-scheletrica in base al sesso
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
40
%
35
30
25
20
15
10
5
0
0-14
15-44
45-64
65-79
>79
Età (anni)
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di
ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti
Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC
Codice ATC
Gruppi farmacologici
N. ADR
%
A
Farmaci app. alimentare e metabolismo
52
2,7
B
Farmaci del sangue
30
1,5
C
Farmaci cardiovascolari
824
42,1
D
Preparazioni dermatologiche
2
0,1
G
Farmaci genitourinari e ormoni sessuali
12
0,6
H
Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali)
23
1,2
J
Antiinfettivi per uso sistemico
737
37,7
L
Antineoplastici e immunomodulatori
49
2,5
M
Farmaci app. muscoloscheletrico
73
3,7
N
Farmaci del SNC
116
5,9
R
Farmaci dell’app. respiratorio
24
1,2
V
Vari
13
0,7
TOTALE
1955
100
Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC
Codice ATC
FARMACI
N. ADR
%
A02BC
Inibitori pompa protonica
14
0.7
C10AA
Statine
697
35.6
C10AB
Fibrati
38
1.9
H02AB
Glucocorticoidi
13
0.7
J01DC
Cefalosporine di seconda generazione
15
0.8
J01MA
Fluorochinoloni
309
15.8
J07AL
Vaccino pneumococcico
20
1.0
J07AM
Vaccino tetanico
92
4.7
J07BC
Vaccino epatite B
59
3.0
J07BB
Vacino antiinfluenzale
68
3.5
J07BD
Vaccino morbillo
20
1.0
L04AA
Agenti immunosopressivi
11
0.6
M05BA
Bifosfonati
37
1.9
N03AA
Barbiturici
12
0.6
550
28.1
1955
100
Tutti gli altri farmaci
TOTALE
ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF.
Sono riportati i farmaci con almeno 5 report.
ADR (N. di report)
Farmaci (N. di report)
Mialgia (842)
ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20),
Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9),
Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B
(14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20)
Artralgia(463)
Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9),
Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite
B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino
pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66)
Tendiniti (222)
Fluorochinoloni (210), Statine (6)
Rabdomiolisi (162)
Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93)
Debolezza musc. (112)
Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B
(9), Vaccino tetanico (6)
Dolore muscolare (60)
Statine (11)
Miopatia (60)
Statine (49)
Miosite (10)
Statine (5)
Osteomielite (6)
Bifosfonati (6)
Contr. di Dupuytren (5)
Fenobarbitale (5)
Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da
fluorochinoloni nel database GIF.
(Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20)
Età media: 72 anni (range 33-80)
31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti
Norfloxacin
Ciprofloxacin
Lomefloxacin
Moxifloxacin
Levofloxacin
0
5
10
N. report/DDD/1000 abitanti/die
15
20
UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a
ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni)
Farmaci
ADR
Più di 1000 report
200-1000 report
Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab,
etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni,
Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B,
Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo
H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati,
Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa
protonica, Interferoni, Penicilline,
Teriparatide, Tetracicline, Vaccino
pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino
tetanico
Mialgia
Bifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI,
Statine, vaccino epatite B, vaccino
antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide
ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi
selettivi (infliximab, etanercept), H2
bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti
selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi,
Diuretici, Inibitori pompa protonica,
Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani,
NSSRI, Tetracyclines
Miopatia
Statine
Corticosteroidi, Fibrati
Miositi
Statine
Artralgia
Osteoporosi
Corticosteroidi, Teriparatide
Rabdomiolisi
Fibrati, Statine
Antipsicotici, Agenti ummunosopressivi
(ciclosporina)
Tendiniti
Fluorochinoloni
Corticosteroidi, Statine
Emorragie Gastrointestinali Superiori
Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna
Incidenza e mortalità per età e sesso
10
Maschi
3.000
Femmine
8
6
2.000
4
1.000
2
0
0
Età (anni)
Tasso di mortalità
Incidenza (n./106/anno)
4.000
Apparato gastrointestinale
ed invecchiamento
L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità
della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle
persone sane
Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione
(flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato,
secrezione di muco) diminuiscono con l’età
Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata
funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio
di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione
con l’uso di FANS.
Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-1Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Aminoglicosidi
Ototossicità
Inib. eliminazione
Cirrosi
Lidocaina
Tossicità SNC
Inib. metabolismo
Patologie
emorragiche
Aspirina
↑ rischio
Farmacodinamico
Gastroenterite
acuta
CO
Gravidanza
indesiderata
Inib. assorbimento
Schizofrenia
Corticosteroidi
Aggravamento
schizofrenia
Farmacodinamico
Asma
β-antagonisti
Broncospasmo
acuto
Farmacodinamico
sanguinamento
Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-2Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Digossina
Toss. digitalica
Inib. eliminazione
Ulcera peptica
FANS
Emorraggia GI
Farmacodinamico
Ipertiroidismo
ACO
↓ risposta terap.
Alteraz. sensibilità
tissutale
Infezioni oculari
Corticosteroidi
topici
Esacerbazione
infezione
Farmacodinamico
Iperuricemia
Tiazidi
Gotta
Farmacodinamico
Glaucoma
Corticosteroidi
sistemici
↑ pressione
Farmacodinamico
endoculare
Prescrivere efficacemente 1
Considerare trattamenti non
farmacologici
Modificare dieta
No fumo, ridurre alcool
Esercizio fisico
Supporto sociale
Prescrivere efficacemente 2
Trattare le patologie in ordine di priorità
Attenzione alle insufficenze d’organo
Partire con basse dosi, incrementare con
cautela
Usare pochi farmaci
Monitorare la compliance e la risposta
Rivedere periodicamente la terapia
COINVOLGERE IL PAZIENTE
COMPLIANCE
Circa 1/3 dei pazienti non aderiscono alla
terapia
Scarsa motivazione
Scarsa comprensione
Problemi pratici
Non-compliance consapevole
Migliorare la compliance con
Trattamenti semplici; istruzioni scritte
Aiutare la memoria
Coinvolgere altri soggetti
Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani
Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il
rischio di reazioni avverse da farmaci
La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una
determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano
Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono
alterate con l’invecchiamento
Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie
La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta
omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile
dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano
Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa
frequente di morbilità e di ospedalizzazione
Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante
sospendere qualsiasi trattamento non efficace
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997
