p53

PUMA
NOXA
INACTIVATION OF THE p53 PATHWAY
Dominant-negative missense p53 gene mutation
Upstream tumour suppressor gene mutation (ATM)
Oncogene amplification (MDM2)
Viral oncogene amplification (HPV E6)
Acetylation
(A) wildtype or
DNA contact mutants
(B) structural mutants
421
421
240
240
240
1620
1620
421
240
1620
421
1620
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53
terapia genica con p53 wildtype
pRb
ARRESTO
del
CICLO CELLULARE
p53
APOPTOSI
E1A
DEGRADAZIONE
E1B 55kDa
ADENOVIRUS
E1B
E1B 19kDa
APOPTOSI
E1A
SOSTITUITI DA p53wt
rAd-p53
E1B
PROBLEMI CONNESSI CON L’USO DI
ADENOVIRUS
COME VETTORI PER LA TERAPIA GENICA
espressione genica transiente (14-21 gg)
prevalenza di anticorpi neutralizzanti
accessibilità alle cellule tumorali
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53
terapia genica con p53 wildtype
virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)
pRb
E1A
p53
DEGRADAZIONE
E1B 55kDa
E1B
ADENOVIRUS
E1B 19kDa
E1A
E1B
ONYX-015
pRb
APOPTOSI
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53
terapia genica con p53 wildtype
virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)
imitazione dei prodotti di geni regolati da p53
(p21waf1; Bax)
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53
terapia genica con p53 wildtype
virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)
imitazione dei prodotti di geni regolati da p53
recupero farmacologico della proteina p53 mutata:
inibitori di Hsp90
altri
PRIMA-1
(p53 reactivation and induction of massive apoptosis)
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype
attivazione della risposta di p53
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype
attivazione della risposta di p53
blocco dell’espressione di E6
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype
attivazione della risposta di p53
blocco dell’espressione di E6
inibizione dell’espressione di Mdm2
inibizione della funzione di Mdm2
STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53
TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype
attivazione della risposta di p53
blocco dell’espressione di E6
inibizione dell’espressione di Mdm2
inibizione della funzione di Mdm2
blocco del trafficking nucleare di p53 (leptomicina B)
pifithrin-