p53
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PUMA NOXA INACTIVATION OF THE p53 PATHWAY Dominant-negative missense p53 gene mutation Upstream tumour suppressor gene mutation (ATM) Oncogene amplification (MDM2) Viral oncogene amplification (HPV E6) Acetylation (A) wildtype or DNA contact mutants (B) structural mutants 421 421 240 240 240 1620 1620 421 240 1620 421 1620 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 terapia genica con p53 wildtype pRb ARRESTO del CICLO CELLULARE p53 APOPTOSI E1A DEGRADAZIONE E1B 55kDa ADENOVIRUS E1B E1B 19kDa APOPTOSI E1A SOSTITUITI DA p53wt rAd-p53 E1B PROBLEMI CONNESSI CON L’USO DI ADENOVIRUS COME VETTORI PER LA TERAPIA GENICA espressione genica transiente (14-21 gg) prevalenza di anticorpi neutralizzanti accessibilità alle cellule tumorali STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 terapia genica con p53 wildtype virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015) pRb E1A p53 DEGRADAZIONE E1B 55kDa E1B ADENOVIRUS E1B 19kDa E1A E1B ONYX-015 pRb APOPTOSI STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 terapia genica con p53 wildtype virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015) imitazione dei prodotti di geni regolati da p53 (p21waf1; Bax) STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 terapia genica con p53 wildtype virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015) imitazione dei prodotti di geni regolati da p53 recupero farmacologico della proteina p53 mutata: inibitori di Hsp90 altri PRIMA-1 (p53 reactivation and induction of massive apoptosis) STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype attivazione della risposta di p53 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype attivazione della risposta di p53 blocco dell’espressione di E6 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype attivazione della risposta di p53 blocco dell’espressione di E6 inibizione dell’espressione di Mdm2 inibizione della funzione di Mdm2 STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype attivazione della risposta di p53 blocco dell’espressione di E6 inibizione dell’espressione di Mdm2 inibizione della funzione di Mdm2 blocco del trafficking nucleare di p53 (leptomicina B) pifithrin-
