Fase di induzione

Università di Napoli “Federico II”,
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali,
Sezione di Pediatria
Nuove Linee Guida sulla terapia medica
della Malattia di Crohn Pediatrica
Casi clinici del mercoledì
3 Dicembre 2014
Tutor
Prof. Erasmo Miele
AIF
Dr. Massimo Martinelli
Obiettivi della terapia della Malattia di Crohn
• Induzione della Remissione
• Mantenimento della Remissione
• Mucosal Healing
• Miglioramento della qualità di vita
• Miglioramento della crescita staturo-ponderale
• Rapporto rischio/beneficio
Scenario 1
Antonio, 8 aa
Diarrea cronica insorta da circa 3 mesi, calo
ponderale e dolori addominali ricorrenti in fossa iliaca
destra.
Ecografia
delle
ultime
anse:
ispessimento
concentrico di circa 6 mm dell’ultima ansa
Calprotectina fecale: 350 ug/g
Scenario 1
EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a
pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo
duodenale e D2-D3 indenni.
Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale,
dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della
mucosa. A livello di tutti i segmenti colonici presenza
di ulcerazioni aftoidi della mucosa circondate da
mucosa sana. Quadro compatibile con ileocolite
moderata da M. di Crohn (A1,L3,B1, G0).
Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn
moderata-severa
Quale trattamento di induzione per
Antonio?
Cochrane Database Syst Rev. 2007
Terapia nutrizionale VS Steroidi
•
•
•
•
Mucosal Healing
Miglioramento nutrizionale globale
Crescita staturo-ponderale
Ridotti effetti collaterali
Punti Pratici
Nutrizione enterale esclusiva con formula polimerica
Somministrata per os, con progressivo incremento dei
volumi (max. in 2-4 giorni)
6-8 settimane di trattamento
Fase di reintroduzione: un nuovo pasto ogni 2-3 giorni
con progressiva riduzione del volume della formula per
un periodo di 2-3 settimane
Scenario 1
Inizia terapia nutrizionale esclusiva per 8 settimane
Miglioramento dei sintomi e ripresa ponderale nel
giro di 2 settimane (+2 Kg)
Scenario 2
Rosa, 15 aa
Diarrea mucoematica insorta da 20 gg con FE
aumentata fino a 6-7 scariche/die
Hb 9.5, Alb 2.3, PCR 54, VES 61
Calprotectina fecale: >500 ug/g
Scenario 2
EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti
elastiche e normodistensibili; piloro pervio; a livello del bulbo
duodenale e D2-D3 presenza di alcune ulcerazioni aftoidi
circondate da mucosa sana
Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, che
appare indenne. A livello di tutti i segmenti colonici esplorati
presenza di erosioni, edema e friabilità della mucosa con
ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tale quadro si presenta
con aspetto a “salto”. Conclusioni: quadro macroscopico
compatibile con pancolite di Crohn moderata-severa (A1-L2L4a-B1, G0)
Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderatasevera (presenza di numerosi granulomi in tutti i segmenti
colonici)
Scenario 2
Inizia terapia nutrizionale esclusiva
Scarsa compliance nonostante l’utilizzo di 2 diversi
latti
Aumento delle scariche evacuative e progressiva
anemizzazione-Hb 8.5
Steroidi
Punti pratici
Steroide
equivalenti
raccomandato:
prednisone/prednisolone
o
Dose:1 mg/kg/die (fino ad un massimo di 40 mg/die). In
caso di non risposta può essere aumentato fino a 1.5 mg/die
(max 60 mg/die)
Durata: dosaggio massimo per le prime 2 settimane con
progressivo decalage per altre 8 settimane circa secondo lo
schema
Scenario 2
Rosa inizia terapia con
dosaggio di 40 mg/kg/die
Progressiva
riduzione
normalizzazione dell’alvo
metilprednisolone
delle
scariche
al
con
Dimissione dopo circa 5 gg dall’inizio degli steroidi
Quale terapia di mantenimento utilizzare nei
2 nostri pazienti?
Mesalazina
Immunomodulatori
Quando iniziare precocemente un
immunosoppressore
CARATTERISTICHE PREDITTIVE DI UN PEGGIORE OUTCOME DI MALATTIA
Azatioprina
Cochrane Database Syst Rev 2009;1: Cd00006
Punti pratici-Tiopurine
Dose: Aumentare settimanalmente fino a 2.0–2.5
mg/kg/die, per l’azatioprina; 1.0–1.5 mg/kg/die per la
mercaptopurina.
Monitoraggio periodico di emocromo, funzionalità
epatica e pancreatica inizialmente ogni 1-2 settimane poi
con frequenza decrescente fino alla stabilizzazione della
dose
Massima efficacia nel giro di 8-14 settimane
Effetti collaterali-Tiopurine
Leucopenia: ridurre il dosaggio in caso di N<1000
Pancreatite: solitamente entro le prime 6 settimane di
terapia: sospendere la terapia
Ipertransaminasemia: ridurre il dosaggio o interrompere
la terapia
N.B. Gli effetti collaterali sono strettamente legati
all’espressione della TMPT (Tiometilpurintransferasi),
enzima necessario per il metabolismo del farmaco.
Esistono 3 polimorfismi del gene:
-Normale espressione dell’enzima
-Ridotta espressione dell’enzima
-Assente espressione dell’enzima
Punti pratici-MTX
Dose:15 mg/m2 1 volta a settimana da aumentare fino 25
mg/m2; in caso di risposta e remissione completa è possibile
dopo alcuni mesi ridurre la dose a 10-15 mg/m2
Via di somministrazione: sottocutanea.
La somministrazione orale di acido folico (5 mg 24-72 h
dopo il MTX, 1 volta a settimana) è consigliabile
Raccomandato il monitoraggio
funzionalità epatica periodicamente
Test di gravidanza nelle donne
di
emocromo
e
Effetti collaterali-MTX
Leucopenia
Ipertransaminasemia
Nausea, Vomito: in caso di scarsa tolleranza è possibile
somministrare Ondansetron un’ora prima dell’iniezione per
favorire la compliance alla terapia
Controindicazione assoluta in gravidanza
Quando iniziare precocemente un
immunosoppressore
CARATTERISTICHE PREDITTIVE DI UN PEGGIORE OUTCOME DI MALATTIA
SCENARIO 2
SCENARIO 1
Scenario 1-Scenario 2
Pertanto sia Antonio che Rosa dopo l’induzione
iniziano terapia con Azatioprina aumentata
gradualmente fino al dosaggio di 2.5 mg/Kg
Scenario 3
Silvia, 14 aa
Insorgenza di tumefazione perianale,
caratterizzata da secrezioni purulente
dolente,
Alvo regolare, tendenzialmente stitico e sporadici
dolori addominali
Scenario 3
Esami ematochimici: Hb 10.2, Albumina 2.7, VES 40,
PCR 22, Fibrinogeno 420
Ecografia addome: ispessimento dell’ultima ansa
ileale
Visita chirurgica: presenza di ascesso perianale
dolente alla palpazione, secernente secrezioni purulente.
Si consiglia praticare terapia antibiotica e RMN pelvi prima
di valutare terapia chirurgica.
Scenario 3
EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a
pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo
duodenale e D2-D3 indenni.
Ileo-colonscopia: esame eseguito fino alla valvola
ileocecale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi
della mucosa. Tutti i segmenti colonici appaiono indenni.
A livello perianale si evidenzia la presenza di ascesso
perianale. Non evidenziabile tramite fistoloso (A1,L1,B1,
G0, p).
Istologia: compatibile con M. di Crohn ileale
Scenario 3
RMN pelvi:
Nello scavo pelvico in corrispondenza della transizione
sigmoido-rettale a sinistra da cui appaiono
indissociabili ed in sede presacrale estese alla fossa
ischio-anale si apprezzano multiple raccolte liquide da
cui origina un tramite fistoloso esteso caudalmente
sino al pavimento pelvico in sede perianale alle ore 56.
Crohn Perianale
Scenario 3
Silvia inizia terapia antibiotica Metronidazolo al
dosaggio di 15 mg/Kg/die
Considerato il reperto di tramite fistoloso riscontrato
alla RMN pelvi si decide di sottoporre la paziente a
drenaggio chirurgico dell’ascesso e posizionamento di
setone
Crohn perianale
Infliximab
Infliximab (IFX): anticorpo monoclonale chimerico antiTNFα
Dose: 5 mg/kg/infusione
Via di somministrazione: endovena
Schema di trattamento:
•Fase di induzione: 3 dosi in 6 settimane (0, 2 e 6
settimane)
•Fase di mantenimento: 1 dose ogni 8 settimane
•Possibilità di aumentare il dosaggio fino a 10 mg/Kg e ridurre
l’intervallo di somministrazione a 4 settimane in caso di
perdita di risposta al farmaco
Adalimumab
Adalimumab (ADA): anticorpo monoclonale umanizzato
anti-TNFα
Via di somministrazione: sottocutanea
Schema di trattamento:
•Fase di induzione: 2.4 mg/kg (max 160 mg) alla settimana
0 e 1.2 mg/kg (max 80 mg) alla settimana 2.
•Fase di mantenimento: 0.6 mg/kg (max 40 mg) ogni 2
settimane
•Possibilità di ridurre l’intervallo di somministrazione a 1
settimana in caso di perdita di risposta al farmaco
REACH: Response and Remission Rates to Infliximab in Pediatric
Patients With Moderate-to-Severe CD
Response
% of Patients
100
88
Remission
p = 0.002
p < 0.001
80
59
60
64
56
33
40
24
20
n = 99 n = 66
0
Week 10
n = 33
n = 29
n = 17
Week 54 q8
n = 12
Week 54 q12
Hyams J, et al, Gastroenterology 2007;132:863–873
Clinical Response
Clinical Remission
60
60
p = 0.0001
p = 0.007
40
40
36
28
20
0
14
20
15
ACCENT I
Week 54
Placebo
Infliximab
5 mg/kg
0
Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541–1549.
IFX vs ADA
•I dati disponibili suggeriscono un‘ efficacia e un profilo di
safety comparabili
•Pertanto, possono essere utilizzati indifferentemente secondo
la disponibilità, la via di somministrazione, la preferenza del
paziente ed il costo.
Effetti collaterali-antiTNF
Reazione da ipersensibilità acute e ritardate all’infusione
Immunosoppressione:
opportunistiche
aumentato
rischio
di
infezioni
Potenziale rischio di malignità: 30 pazienti con IBD
trattati con IFX hanno sviluppato linfoma epatosplenico a
cellule T.
N.B. Tutti i pazienti praticavano terapia combinata con
Azatioprina
Punti pratici-antiTNF
Non è raccomandata la pre-medicazione con paracetamolo,
steroidi o anti-istaminici per prevenire reazioni da
ipersensibilità
Obbligatorio praticare screening per TBC (Rx torace,
Mantoux, o IGRA) prima di iniziare il trattamento
Altre indicazioni della terapia anti-TNF
Scenario 3
Silvia inizia terapia con Infliximab con la fase di
induzione
Prosegue terapia di mantenimento con infusioni di
IFX al dosaggio di 5mg/Kg ogni 8 settimane.
Dopo circa 6 infusioni la lesione perianale risulta
parzialmente cicatrizzata.
TAKE HOME MESSAGES
La terapia va modulata sulla base del fenotipo clinico
del paziente
Nella maggior parte dei casi in età pediatrica è
necessario trattare aggressivamente la patologia fin
dalla diagnosi
Uno stretto follow up clinico-laboratoristico è
necessario per monitorare l’attività di malattia e gli
eventuali effetti collaterali della terapia