FANS - Docenti.unina

Gli antiinfiammatori non
steroidei (FANS) in Medicina
Veterinaria: Aspetti farmacotossicologici, clinico applicativi
e normativi
Le intossicazioni da FANS ed
effetti collaterali
ANALGESICI NON NARCOTICI
Gli analgesici non narcotici sono farmaci
antinfiammatori. Al contrario, gli analgesici
narcotici sono derivati della morfina ed
hanno effetti più di tipo allucinogeno che
anestetico. Essendo gli animali incapaci di
estrinsecare il loro malessere, è compito del
veterinario
capire
quando
utilizzarli.
Possiamo dividerli in steroidei e non
steroidei.
FANS
Azione antiinfiammatora
Azione analgesica
Azione antipiretica
IMPIEGOTERAPEUTICO
PROCESSI INFETTIVI
FARMACI SINTOMATICI
M.DEGENERATIVE
F.CURATIVI
M.INFIAMMATORIE
FISIOPATOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE
Insulto Flogogeno
Tessuto vascolare
Vasodilatazione
Aumento della permeabilità
passagg. dei liquidi + cellule ematiche
interstizi
Fibrina
edema locale
chinine, serotonina, istamina, bradichinina
La cascata infiammatoria
Danno cellulare(Fosfolipidi)
Fosfolipasi A2
Acido arachidonico (AA)
FANS
COX
Prostaglandine
Prostacicline, Trombossani, Radicali liberi
LOX
Leucotrieni
DOLORE / INFIAMMAZIONE

FANS















Meloxicam (Metacam®)
Carprofene (Rymadil®)
Eltenac (Telzenac®)
Diclofenac (Reuflogin®)
Ketoprofene (Findol®, Vetketofen®)
Fenilbutazone (Bute®,
Afibutazone®)
Vedaprofene (Quadrisol®)
Flunixina (Finadyne®, Flogend®,
Flunixin®, Meflosyl®, Niglumine®)
Ac. tolfenamico (Tolfedine®)
Lisina acetilsalicilato (Lysal®)
Piroxicam (Flogostil®)
Tepoxalin (Zubrin®)












Medicina veterinaria
Medicina umana


Acido acetilsalicilico (Aspirina®, Aspro®,
Aspirinetta®, Bufferin®,
Cardioaspirin®, Cemirit®, ecc)
Nimesulide (Antalgo®, Aulin®, Biosal®,
Mesulid®, Sulidamor®, ecc.)
Piroxicam (Feldene®, Oxicam®,
Reumagil®, ecc.)
Ibuprofene (Algofen®, Brufen®,
Antalgil®, Cibalgina due fast®,
Momendol®, Synflex®, ecc.)
Diclofenac (Voltaren®, Novapirina®,
Fenadol®, ecc.)
Indometacina (Imet®, Indoxen®, ecc.)
Paracetamolo (Efferalgan®, Levadol®,
Panadol®, Tachipirina®, ecc.)
Rofecoxib (Arofexx®, Vioxx®)
Celecoxib (Artilog®, Celebrex®,
Solexa®)
Acido meclofenamico (Lenidor®,
Meclodol®)
Fenilbutazone (Kadol®)
Etodolac (Lodine®)
Ketorolac (Lixidol®, Tora-dol®, Acular®)
Acido mefenamico (Lysalgo®)
Meloxicam (Leutrol®, Mobic®)
Flunoxaprofene (Priaxim®)
Indobufene (Ibustrin®)
Felbinac (Dolinac®), Traxam®)
Classificazione dei FANS



Acidi enolici
Oxicam
(piroxicam, meloxicam)
Pirazolici
(fenilbutazone, dipirone)
Acidi carbossilici
Acidi acetici
(indometacina, etodolac, eltenac,
ketorolac, diclofenac, aceclofenac,
sulindac)
Fenamati
(ac. meclofenamico, ac. tolfenamico, ac.
mefenamico, ac. flufenamico)
Salicilati
(salicilato di sodio, acido acetilsalicilico)
Propionati
(ibuprofene, naprossene, ketoprofene,
carprofene, fenoprofene, flurbiprofene)
Altri derivati
(nimesulide, flunixina meglumina)
Proprietà chimiche dei FANS


La maggior parte dei FANS è utilizzata tal quale,
sotto forma di sale sodico o sale di una base
organica – come la meglumina - (flunixina)
I FANS sono degli acidi deboli (pKA compreso tra
3 e 6.5)
FANS
aspirina
fenilbutazone
indometacina
piroxicam
pKA
3,5
4,8
5,2
6,3
FANS - Farmacocinetica
Assorbimento orale



Assorbimento gastrico rapido e completo
Nei carnivori il picco plasmatico si ha nel volgere di 1-2 h
La velocità di comparsa del picco può variare in funzione dell’ora
di somministrazione e della concomitante assunzione di cibo
FANS
Picco plasmatico
acido tolfenamico
1.05 h
flunixina
1.17 h
fenilbutazone
3.5 h
meloxicam
2-3 h
carprofene
1-3 h
salicilati
4 h
 Biodisponibilità orale molto alta (∼ 70%); può variare per la
presenza di alimento
Diffusione e distribuzione
tissutale


I FANS sono per lo più presenti nel sangue sono forma
ionizzata e posseggono un’elevato legame farmaco-proteico;
per questo si accumulano nei tessuti infiammati
La parte libera è quella attiva
ossifenilbutazone
(cavallo )
fenamati
aspirina
50
60
90
96
ketoprofene
acido meclofenamico
(cane)
99,8
87
100
99
fenilbutazone
(uomo)
fenilbutazone
(cavallo)
Legame FANS-pr oteine
plasmat iche
(%)
Metabolismo dei FANS
FEGATO
idrolisi
coniugazione
Metaboliti + idrosolubili
Eliminazione dei FANS
Eliminazione renale



L’eliminazione dei FANS avviene principalmente per via urinaria
La velocità di eliminazione cambia a seconda del principio attivo
e delle specie animali
L’eliminazione è pH-dipendente (più lenta nel cane, se
paragonato agli erbivori, il cui pH urinario è più basico)
UOMO
CANE
GATTO
BOVINO
salicilati
3 h
9 h
22 h
0 - 5 h
ac. tolfenamico
2 h
7 h
8 h
11 h
72 h
3 - 6 h
-
37 h
20 - 50 h
12 - 36 h
-
13 h
fenilbutazone
meloxicam
Eliminazione
biliare
 Alcuni composti subiscono un’eliminazione prevalentemente
biliare e subiscono un circolo entero-epatico (indometacina,
naprossene, ibuprofene, piroxicam, ac. tolfenamico - cane)
 Il tepoxalin viene eliminato con le feci
Proprietà farmacologiche dei
FANS
 Azione
antiinfiammatora
 Azione
analgesica
 Azione
antipiretica
Meccanismo d’azione dei FANS






Interferenza sul metabolismo dell’acido arachidonico
Az. stabilizzante sulle mem. cellulari e lisosomiali
Az. inibitoria sulla migrazione dei leucociti nel foc.inf.
Ostacolano la sintesi di ATP x disacc. Fosfor. Ossidativa
Riducono la formazione di radicali liberi
Az. Antiaggregante piastrinica e fibrinolitica
Principali effetti collaterali
dei FANS

Tratto gastro-intestinale

Funzione renale

Coagulazione
La funzione protettiva delle
PG sulla mucosa gastrica
Le prostaglandine (PG) aumentano:
Secrezione bicarbonato
 Sintesi del muco
 Spessore del gel mucoso
 Idrofobicità di superficie
 Flusso ematico mucosale
 Funzione di riparazione (?)

 Tratto gastro-intestinale
Inibizione della sintesi PGE
Mancata produzione di bicarbonato e di mucine
Alteraz. Permeabilità
Trasporto ionico
Fenom. Ulcerativi ed Emorragici
 Tratto gastro-intestinale
Disacc. della Fosforilazione Ossidativa
< ATP
< Azione pompa Na/K
Necrosi delle cellule mucosa gastrica
Fenom. Ulcerativi ed Emorragici
Danno renale
Pazienti non trattati
Aumento dei vasocostrittori:
Angiotensina II
Catecolamine
Vasopressina
Pazienti trattati con
acido acetilsalicilico
La sintesi di PG antagonizza
gli effetti vasocostrittori a
livello renale
I FANS inibiscono la sintesi
di PG; azione vasocostrittrice
Effetti collaterali dei FANS
Organo od apparato
Effetto
Tratto gastro-intestinale
Diminuzione dell’appetito, emesi, ematemesi,
dolore addominale, diarrea, melena, erosioni
superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni,
infiammazione, enteropatia da perdita di
proteine
Rene
Ridotto flusso renale, ridotta velocità di
filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi,
ipercaliemia, azotemia, insufficienza renale
acuta, necrosi papillare
Fegato
Aumento degli enzimi epatici, ittero
Sistema emostatico
Riduzione dell’aggregazione piastrinica, aumento
del tempo di sanguinamento
Sistema emopoietico
Depressione del midollo osseo, anemia aplastica,
anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia,
pancitopenia, metaemoglobinemia
Sistema immunitario
Reazioni allergiche
Interazioni FANS/altri farmaci
Farmaco
Effetto
Corticosteroidi
Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e
di tossicità renale
Eparina
Aumento del rischio di sanguinamento
gastrointestinale
Aminoglicosidi
Aumento del rischio di tossicità renale
Diuretici
I FANS possono ridurre la risposta ai diuretici
ACE-inibitori
I FANS possono ridurre la risposta a questi
farmaci
Beta-bloccanti
I FANS possono ridurre l’effetto antiipertensivo
Digossina
Aumento del rischio di tossicità da digossina
Cisplatino
Aumento del rischio di tossicità da cisplatino
Anticoagulanti orali
Aumento dell’effetto anticoagulante
Intossicazione da paracetamolo
Dose tossica (os)
Sintomi clinici
Cianosi
Edemi (muso, zampe, congiuntiva)
Anoressia, depressione, letargia
Difficoltà respiratorie
Vomito
Metaemoglobinemia
Metaemoglobinuria
Emolisi
Formazione dei corpi di Heinz
Ittero
Necrosi epatica

Gatto: 50/120 mg/kg
Cane: 200 mg/kg
Intossicazione da paracetamolo





Il gatto ha un deficit nella glucoronil-transferasi
epatica
Il farmaco in eccesso è convertito alla formazione di
metaboliti tossici
In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo
all’emoglobina
formazione dei corpi di Heinz
emolisi
La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal
glutatione (GSH); tuttavia la sintesi di GSH, in presenza
di paracetamolo, è ridotta
I metaboliti tossici si legano covalentemente alle
macromolecole epatiche
necrosi epatica
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da
paracetamolo: terapia





Far vomitare l’animale (se l’ingestione è
recente) + carbone attivato
Ossigenoterapia (in presenza di cianosi)
NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o
i.v., poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h)
Acido ascorbico (vit C) 30-60 mg/kg, os o
i.v., ogni 6 h
[Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane]
Intossicazione da aspirina
Intossicazione da FANS
“Dosages in dogs and cats
should not be extrapolated
from recommended human
dosages”
FANS


aspirina:
Ind.Terap. Lesioni traumatiche, aff.reumatiche.
Dosaggio consigliato: 10 mg/kg/12 ore cane
10 mg/kg ogni 2-3 giorni,
oppure 20 mg/kg ogni 5 giorni
Utilizzo come anticoagulante
FANS

fenilbutazone:

Ind.terap.Zoppie, artrite
Dosaggio
consigliato: 4.4 mg/kg cavallo
800mg/die/os/cane
Evitare l’iniezione i.m.
NON trattare le femmine gravide (passaggio
placentare), i
puledri e i ponies
NON associare a flunixina o altri FANS
FANS / Cane -Cavallo
 flunixina:
Dosaggio consigliato: 1.1 mg/kg
cavallo;0,25-1,1mg/Kg/os/cane
La somministrazione i.m. può causare
una miosite clostridica mortale
FANS / Cane -Cavallo

fenilbutazone:
Dosaggio
consigliato: 4.4 mg/kg cavallo;800mg/die/os/cane
Ind.Terap.Zoppie, artrite
Evitare l’iniezione i.m.
NON trattare le femmine gravide (passaggio placentare), i
puledri e i ponies
NON associare a flunixina o altri FANS

flunixina:
Dosaggio consigliato: 1.1 mg/kg cavallo;0,25-1,1mg/Kg/os/cane
La somministrazione i.m. può causare una miosite clostridica
mortale

aspirina:
Dosaggio consigliato: 10 mg/kg ogni 2-3 giorni, oppure 20
mg/kg ogni 5 giorni
Utilizzo come anticoagulante
DERIVATI DELL’ACIDO
PROPIONICO
Ibuprofene
 Naproxene
 Ketoprofene
 Furprofene
 Flurbiprofene
 Oxaprozina

IBUPROFENE


Viene utilizzato come anti-infiammatorio
nell’artrite
reumatoide,
osteoartrosi,
periartriti, lombalgie, sciatalgie.
Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente
legato alle proteine plasmatiche, non
interagisce con gli anticoagulanti. Bassa
gastrolesività.
NAPROXENE
Ha lo stesso profilo farmacologico e le
stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un
farmaco ben tollerato.
 Ha lunga emivita, 12-15 ore.
 L’emivita è circa raddoppiata nei
pazienti anziani rendendo quindi
necessarie modifiche di dosaggio.
 Si lega fortemente alle proteine
plasmatiche

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
Indometacina
 Sulindac
 Diclofenac
 Ketorolac

INDOMETACINA




Questo farmaco è dotato di una potente
azione anti-infiammatoria.
E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.
Viene utilizzato nella terapia dell’artrite
reumatoide, della spondilite anchilosante,
dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta
ed è efficace anche in condizioni
infiammatorie extra-articolari come la
pericardite.
Non viene utilizzato come analgesico o per le
patologie infiammatorie minori.
DICLOFENAC



Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie
e antipiretiche e potenza maggiore
dell’indometacina, del naproxene e di altri
FANS.
E’ indicato per le patologie infiammatorie
croniche come l’artrite reumatoide e
l’osteoartrite.
Viene anche utilizzato come analgesico nel
caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti,
dolore postoperatorio.
KETOROLAC




E’ un potente analgesico moderatamente
anti-infiammatorio.
A differenza degli analgesici oppioidi non dà
tolleranza, dipendenza e depressione
respiratoria.
Viene utilizzato per via intramuscolare nella
terapia del dolore post- operatorio come
alternativa agli oppioidi.
Viene somministrato oralmente nella terapia
del dolore cronico.
DERIVATI DEGLI OXICAM
Piroxicam
 Meloxicam
 Cinnoxicam
 Lornoxicam
 Tenoxicam

PIROXICAM





Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e
antipiretica
Alle dosi terapeutiche ha attività equivalente all’aspirina,
all’indometacina e al naprossene per il trattamento a
lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite.
Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50
ore; va incontro a ricircolo enterogastrico) che consente
somministrazioni singole giornaliere.
Viene assorbito completamente per via orale e il picco
plasmatico è raggiunto in 2-4 ore.
Viene ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.
Ulcere da FANS
Lesioni gastro-duodenali nel cane
e nel gatto da FANS: terapia

Cimetidina

Famotidina
Ranitidina

Omeprazolo

Sucralfato

10 mg/kg ogni 6-8 h, i.v., i.m., os (in caso
di insufficienza renale, 2.5 mg/kg ogni
12 h, os)
0.5 mg/kg ogni 12-24 h, os
Cane: 2 mg/kg ogni 8 h os
Gatto: 2.5 mg/kg ogni 12 h, i.v., 3.5
mg/kg ogni 12 h, os
Cane: 20 mg/kg ogni 24 h, os
Gatto e cane < 20 kg: 0.7 mg/kg ogni 24
h, os
Cane: 0.5-1 g ogni 8-12 h, os
Gatto: 0.25 g ogni 8-12 h, os
Farmacovigilanza FANS






CPVL (2003-2004): 1103 casi (di cui 81%
cane e 17% gatto)
ibuprofene (40%)
aspirina (27%)
flurbiprofene, piroxicam (4%)
ketoprofene, naprossene, ac. mefenamico (3%)
paracetamolo: 373 casi nel gatto e 161
nel cane
Farmacovigilanza FANS
CPVL, periodo 2003-2004 (138 casi):

Utilizzo corretto (98)

Utilizzo non corretto (35)

Accidentale (5)
Farmacovigilanza FANS
CPVL, periodo 2003-2004 (138 casi):






Tratto gastroenterico (26)
Apparato renale (11)
Apparato emopoietico (13)
Effetti non specifici (27)
Sistema nervoso (20)
Altri effetti (epatici, cutanei, ecc.) (41)
Scelta del FANS ideale (?)








Efficacia
Classe chimica
Profilo farmacocinetico
Farmacodinamica
Posologia
Sicurezza
Interazioni farmacologiche
Costo