Università degli studi “G. D’Annunzio”
Cattedra di Ematologia
Direttore Prof. Giovanni Davì
I LINFOMI
Corso di Laurea in Dietistica
Malattie del Sangue
Dr. ssa Francesca Santilli
TdT: desossi-nucleotidil-transferasi terminale
CLASSIFICAZIONE
Neoplasie ad Immunofenotipo B
NEOPLASIE DEI PRESURSORI DELLE CELLULE B (linfociti B immaturi)
Leucemia/Linfoma B linfoblastico
NEOPLASIE DELLE CELLULE B PERIFERICHE
Leucemia linfatica cronica a cellule B/ leucemia prolinfocitica/linfomi a piccoli linfociti
Linfoma linfoplasmocitoide/immunocitoma
Linfoma mantellare
Linfoma a cellule centrofollicolari, follicolare
Grado I: piccole cellule
Grado II: misto
Grado III: grandi cellule
Linfoma della zona marginale (nodale, extranodale)
Linfoma marginale splenico
Hairy cell leukemia
Plasmocitoma
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma di Burkitt
Neoplasie ad Immunofenotipo T
NEOPLASIE DEI PRESURSORI DELLE CELLULE T (linfociti T immaturi)
Leucemia/Linfoma T linfoblastico
NEOPLASIE DELLE CELLULE T PERIFERICHE
Leucemia linfatica cronica a cellule T/ leucemia prolinfocitica
Leucemia a grandi linfociti granulari (LGL)
Mycosis fungoides/Sindrome di Sèzary
Linfomi T periferici non specificati
Linfoma a cellule T angioimmunoblastico (AILD)
Linfoma angiocentrico
Linfomi intestinali a cellule T
Adult T cell linfoma/leucemia (ATL/L)
Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
Leucemia versus Linfoma
Leucemia : Neoplasia primaria del midollo che
si diffonde nel sangue periferico
Linfoma :
Neoplasia primaria dei linfonodi
Linfomi
Neoplasia delle cellule linfoidi
Accumulo nei linfonodi e nei tessuti di cellule
linfoidi trasformate
Associazioni etiologiche
Oncogeni, es. c-myc
Infezioni virali, es. HTLV-I, EBV
Stimolazione antigenica prolungata
Malattie autoimmuni
Gruppo eterogeneo di neoplasie maligne di
derivazione linfocitaria, il cui quadro clinico
è contraddistinto da un elettivo
coinvolgimento dell’apparato
linfoghiandolare
Linfoma di Hodgkin
Linfomi Non-Hodgkin
Popolazione cellulare
eterogenea
Popolazione cellulare
omogenea
Cellule di Reed-Sternberg
presenti
Cellule di Reed-Sternberg
assenti
Presentazione
extranodale primaria rara
Presentazione
extranodale primaria comune
Diffusione attraverso
linfonodi contigui
Diffusione imprevedibile a ogni
sede
Anello del Waldeyer e linfonodi
mesenterici raramente coinvolti
Anello del Waldeyer e linfonodi
mesenterici coinvolti
Giovani adulti e anziani
Ogni età
Prognosi favorevole
Prognosi variable
Linfoma non-Hodgkin
• 3,6% di tutte le nuove diagnosi di
tumore.
• L’incidenza aumenta con l’età.
• Fattori di rischio: predisposizione
genetica, fumo, sostanze tossiche,
infezione da HTLV-1, da HCV, da
EBV, AIDS e altri casi di
immunodeficienza.
FATTORI PROGNOSTICI
• Età avanzata
• Performance status < 80%
• Incremento LDH
• Malattia extranodale
• Stadi III e IV
Linfoma non-Hodgkin
Derivazione
dai Linfociti B
70-90% dei
casi
Derivazione
dai Linfociti T
Tipi più comuni di NHL
A cellule B (80%)
Linfocitico a piccole cellule
Follicolare
Diffuso a grandi cellule
Linfoma di Burkitt
A cellule T (20%)
Cutaneo (micosi fungoide)
Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto
Anaplastico a grandi cellule
Linfoblastico
Linfomi Non-Hodgkin
Basso grado
Linfocitico a piccole cellule
Follicolare, a predominanti piccole cellule
Follicolare, misto a piccole e grandi cellule
Grado intermedio
Follicolare, a grandi cellule
Diffuso, a predominanti piccole cellule
Diffuso, misto a piccole e grandi cellule
Diffuso, a grandi cellule
Alto grado
Immunoblastico a grandi cellule
Linfoblastico
Linfoma di Burkitt
LNH
• A insorgenza nodale
• A insorgenza extranodale (20-30% dei casi)
• Linfomi MALT
• Linfomi del testicolo
• Linfomi del SNC
• Linfomi della cute
Linfoma di Burkitt
B-cellulare
Endemico nell’Africa equatoriale
Colpisce principalmente bambini
Associato nel 95% dei casi con EBV
Sporadico in Europa e US
Colpisce bambini e adulti
Associato nel 15% dei casi con EBV
Linfoma di Burkitt
Predomina il coinvolgimento extranodale
Mandibola (forma endemica)
Reni
Intestino
Ovaio
Diffusione leucemica – ALL-L3
75% di guarigione con chemoterapia
Linfoma di Burkitt - Patologia
Linfonodi
Infiltrato diffuso di piccoli linfociti
Alto indice mitotico
Presenti corpi colorabili di macrofagi (“pattern a
cielo stellato”)
Linfociti – CD10+, CD19+, CD20+, CD23-, CD5-, sIg+
(clonale)
Midollo – ALL-L3
Genetica
t(8;14) [varianti t(2;8) o t(8;22)]
L’oncogene c-myc translocato nel locus di Ig catene
pesanti (o κ/λ catene leggere) e espresso
costitutivamente (8q24)
Corpi di macrofagi
Linfoma di Burkitt
Istologia linfonodo – basso ingrandimento
Istologia linfonodo – alto ingrandimento
Linfoma di Burkitt – Colorazione linfociti B
Linfoma di Burkitt - cariotipo
traslocazione cromosomica t(8;14)
Linfoma di Burkitt - t(8;14) giustappone il gene c-myc
con il gene della catena pesante delle immunoglobuline
Linfoma di Hodgkin
Thomas Hodgkin
(1798-1866)
Linfoma di Hodgkin
Neoplasia dei linfociti B
Rappresenta quasi l’1% di tutti i tumori presenti
in Europa ed in America;
• Incidenza
di
circa
5-7
pazienti/100.000
persone/anno.
• La curva di incidenza presenta un andamento
bimodale con due picchi, uno a 15-29 anni
di età e l’altro a partire dai 60 anni.
• Più frequente nei maschi rispetto alle donne, con
un rapporto di 1,5:1.
•
Linfoma di Hodgkin
Eziopatogenesi
L’eziologia non è nota.
Fattori di rischio: familiarità per malattia,
infezione da virus Epstein-Barr (EBV)
E’ probabile che altri fattori intervengano
nell’insorgenza e nella progressione della
malattia quali, ad esempio, l’espressione
della proteina bcl-2 e della p-53.
Associazione HD - EBV
Storia di mononucleosi infettiva associata con incidenza da 2
a 4 volte più elevata di HD
Pattern anormale di anticorpi anti-EBV in pazienti con HD
EBV in cellule di Reed-Sternberg
– 40-50% di casi positivi
– clonalità
– più comune nel tipo a cellularità mista
Ruolo di EBV nella patogenesi di HD sconosciuto
Possibile modello patogenetico
Eventi
trasformanti
EBV?
Perdita di apoptosi
citochine
B cellula
del centro
germinativo
Cellula RS
Risposta
infiammatoria
Linfoma di Hodgkin
Caratteristiche istologiche
Presenza di una cellula neoplastica gigante, chiamata cellula
di Reed-Sternberg, la cui identificazione è un requisito
fondamentale per fare diagnosi di LH.
Diametro di 20-50 mm con
abbondante
citoplasma
debolmente acidofilo o amfofilo,
che può apparire omogeneo o
granulare. Nucleo bilobato o
polilobato; al suo interno ampi
nucleoli generalmente circondati
da
un
alone
chiaro,
che
conferiscono
al
nucleo
un
aspetto ad “occhio di civetta”.
HD - Patologia
Cellula di Reed-Sternberg
Nucleo bilobato o multilobato
Grandi nucleoli con inclusioni simil-eosinofiliche
Varianti lacunari nella forma a sclerosi nodulare
CD15+, CD30+
Background cellulare polimorfo
Linfociti
Eosinofili
Neutrofili
Plasma cellule
Macrofagi
Cellule di Reed-Sternberg
HD - Patologia
Predominanza linfocitaria (5% dei casi)
Nodulare o diffusa
Predominanza di piccoli linfociti
La forma nodulare presenta cellule linfocitiche e
istiocitiche e manca delle classiche cellule di Reed
Sternberg
Cellularità mista (15% dei casi)
Numerose cellule di Reed-Sternberg in un
background cellulare misto
HD - Patologia
Sclerosi nodulare (75% dei casi)
Larghe bande di tessuto fibroso
Numerose varianti lacunari della cellule di Reed
Sternberg in background cellulare misto
Deplezione linfocitaria (<5% dei casi)
Rare classiche cellule di Reed-Sternberg
Scarsi linfociti
Sclerosi nodulare
Varianti delle cellule RS
classica RS RS lacunare RS a popcorn
(cellularità mista)
(sclerosi nodulare)
(predominanza linfocitaria)
QUADRO CLINICO
Adenopatie superficiali e/o profonde: 80%
dei casi
Stazioni
superficiali:
laterocervicali,
sovraclaveare,
ascellari ed
inguinali
Stazioni
mediastiniche:
sindromi da
compressione
delle strutture
presenti nel
mediastino
Stazioni
addominali:
dolore,
meteorismo,
disturbi della
digestione,
disturbi dell’alvo
QUADRO CLINICO-2
Altri organi interessati
• Milza: splenomegalia: nel 10% dei pazienti
• Scheletro: dolori ossei e sindromi radicolari
• Rene: idronefrosi
• SNC e periferico
• Cute
SINTOMI SISTEMICI
• Astenia
• Calo ponderale: > 10% del
peso corporeo negli
ultimi 4 mesi
• Sudorazione notturna
• Febbre
• Prurito sine materia
LABORATORIO
• Modesta anemia: 40-50% dei casi
• Leucocitosi neutrofila
• Linfopenia
•Eosinofilia
•Piastrinopenia
(da infiltrazione midollare o
sequestro splenico)
• Incremento b2microglobulina, LDH,
VES, PCR, fibrinogeno.
HD - Dati clinici
Linfoadenopatia
Adenopatia non dolente a livello cervicale, ascellare, or
mediastinico
Sintomi generali
Febbre
Perdita di peso
Splenomegalia
Sudorazione notturna
Prurito
Hodgkin’s disease cervical adenopathy
DIAGNOSI
ISTOLOGICA
Mediante asportazione chirurgica del LN interessato.
Linfoma di Hodgkin - linfonodi
Linfoma di Hodgkin - Milza
STADIAZIONE
1. Anamnesi: presenza o meno dei
sintomi sistemici
2. Esame obiettivo: LN, fegato,
milza, etc.
3. Esami di laboratorio: emocromo,
funzionalità epatica e renale,
VES, PCR, b2microglobulina,
fibrinogeno, elettroforesi
proteica, tipizzazione linfocitaria,
dosaggio Ig, markers HIV, HCV,
HBV
STADIAZIONE-2
4. Rx torace
5. TC o RMN
6. Biopsia osteomidollare: sulla cresta iliaca
posteriore, mono o bi-lateralmente
STADIAZIONE-3
STADIO I: Interessamento di una singola stazione linfonodale o di un
singolo organo extralinfatico.
STADIO II: Interessamento di due o più stazioni linfonodali, dallo
stesso versante del diaframma o interessamento limitato di organi
extralinfatici contigui.
STADIO III: Interessamento di stazioni linfonodali da ambedue i
versanti del diaframma. Lo stadio si definisce IIIs se c’è il
coinvolgimento della milza e IIIe se c’è l’estesione ad un organo
extralinfatico contiguo.
STADIO IV: Interessamento diffuso di uno o più organi extralinfatici,
con o senza interessamento linfonodale.
A. Assenza sintomi sistemici
B. Con sintomi sistemici
Stadiazione dei linfomi
Stadio I
Stadio II Stadio III Stadio IV
A: assenza di sintomi
B: febbre, sudorazione notturna, perdita di peso
FATTORI PROGNOSTICI
•
•
•
•
•
•
•
Stadi III e IV
Presenza di sintomi sistemici
Istotipo deplezione linfocitaria
Età superiore a 60 anni
Malattia bulky
Coinvolgimento splenico
Interessamento di più di 4 stazioni
linfonodali.
HD – Decorso e Prognosi
Predominanza linfocitica
Decorso subdolo 90% di sopravvivenza a
lungo termine
Cellularità mista
75% di guarigione
Sclerosi nodulare
85% di guarigione
Deplezione linfocitaria
50% di guarigione
Età e stadio sono i fattori prognostici più
importanti
Prognosi
Attualmente la sopravvivenza a 5 anni per i
pazienti con malattia allo stadio I e IIA è vicina al
90%.
Anche nei pazienti con malattia in stadio avanzato
si può ottenere il 60-70% di sopravvivenza a 5
anni.
TERAPIA
Chemioterapia
Radio-immunoterapia
Anticorpi monoclonali
Trapianto di midollo osseo
TERAPIA-2
•Antibiotica
•Antivirale
•Antimicotica
•Gastroprotettiva
•Ipouricemizzante
•Antiemetica
•Diuretica
Supporto psicologico
Fattore di
crescita e
supporto
trasfusionale
COMPLICANZE
Si tratta soprattutto di complicanze tardive della terapia
•
•
•
•
•
•
Aumentato rischio di sviluppare neoplasie secondarie
(solide o ematologiche)
Infertilità
Disfunzioni cardiache
Disfunzioni polmonari
Disfunzioni tiroidee
Complicanze da splenectomia (infezioni batteriche e
virali)
TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO
INDICAZIONE
Disordini acquisiti
Disordini congeniti
•Aplasia midollare
• dei precursori eritroidi
•Sindromi mielodisplastiche
• dei precursori eritrocotari
• dei precursoir linfoidi
•Sindromi mieloproliferative
•Sindromi linfoproliferative
•linfomi
•Tumori solidi chemioradiosensibili
MIDOLLO OSSEO
Durante l’ultimo trimestre di gestazione, il
midollo osseo diviene il principale organo
emopoietico,
con attività
inizialmente
diffusa alle principali ossa piatte e lunghe,
successivamente prevalente a livello delle
vertebre, dello sterno, delle costole e delle
ali iliache.
Il tessuto emopoietico occupa, in condizioni
fisiologiche, meno del 25% degli spazi a sua
disposizione (midollo rosso), la restante
parte è occupata da tessuto adiposo (midollo
giallo).
Nelle nicchie delimitate
dalla spongiosa ossea si
annidano i progenitori
emopoietici circondati dal
microambiente midollare
La funzione del microambiente midollare è sia di
supporto alle cellule emopoietiche che sono ancorate
alle cellule stromali ed alla matrice extracellulare
attraverso un complesso sistema di molecole di
adesione, sia di regolazione della proliferazione e della
differenziazione dei progenitori emopoietici.
CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA
Il costante processo di rinnovamento cellulare
assicurato giornalmente dall’emopoiesi si fonda
sulla presenza di una ristretta popolazione di
cellule chiamate staminali emopoietiche e che
risultano pari allo 0,005-0,01% di tutta la
popolazione midollare. Tali cellule sono dotate di
alcune caratteristiche fondamentali, quali: la
capacità di automantenimento, di proliferazione, di
differenziazione e maturazione, di migrazione
transendoteliale,
la
plasticità
e
l’homing.
Morfologicamente,
la
cellula
staminale
si
caratterizza per essere di piccole dimensioni con
largo nucleo e sottile citoplasma e per l’assenza di
granuli
al
suo
interno.
Il
suo
assetto
immunofenotipico è costituito, principalmente,
dall’antigene CD34.
Allogenico
Donatori
consaguinei o
non
Singenico
Donatore
geneticamente
identico al ricevente
Autologo
Cellule staminali
emopoietiche del
paziente
•HLA-identici
•HLAcompatibili
(Marrow
Unrelated
Donor, MUD)
Sorgenti di cellule staminali
emopoietiche
Midollo
osseo:
aspirazione
di
midollo osseo a livello cresta iliaca
posteriore.
Sangue
periferico:
cellule CD34+
leucoaferesi.
prelievo di
circolanti mediante
Cordone ombelicale :
60-120 ml
di sangue contenente 0.5 x 106/Kg di
cellule CD34+
CONDIZIONAMENTO
Utilizzo di chemioradioterapia al fine di
distruggere il midollo osseo
del paziente
APLASIA
MIDOLLARE
Infusione di cellule
staminali
emopoietiche
ATTECCHIMENTO
in 2-3 settimane
FASE DI APLASIA
MIDOLLARE
Aplasia della
serie rossa:
ANEMIA
Aplasia della serie
megacariocitica:
Aplasia della
serie bianca:
LEUCOPENIA
PIASTRINOPENIA
Tutti i segni
e sintomi
dell’anemia
EMORRAGIE
TERAPIA DI SUPPORTO
INFEZIONI
• Nausea
Entro i
primi 30
giorni
• Vomito
• Anoressia
•Cefalea
ALTRI SINTOMI
generalmente
associati al
condizionamento
•Mucosite orale e
gastrointestinale
• Alterazione della
funzionalità:
epatica,
renale,
cardiaca e
polmonare
• Fibrosi
polmonare
• Cataratta
SINTOMI
TARDIVI
generalmente
associati al
condizionamento
(TBI)
• Sterilità
•Menopausa
precoce
•Accrescimento
ritardato nei
bambini
RIGETTO
Dell’Ospite
contro il
midollo
trapiantato
Del midollo
trapiantato
contro l’ospite
GVHD Graft versus host
disease
GVHD
Principale
causa
di
trapianto allogenico
insuccesso
del
Il suo sviluppo deriva dall presenza di
linfociti T (CD4 e CD8), ma anche linfociti
B e Natural Killer nel midollo del donatore.
Organi bersaglio: CUTE, FEGATO, MUCOSA
GASTROINTESTINALE E MIDOLLO OSSEO.
GVHD
ACUTA
CRONICA
Entro i primi 100
giorni
100-400 giorni dopo
Eritema
maculopapulare,
alterazione
funzionalità epatica,
dolori addominali,
nausea, diarrea
Eritema desquamante,
sclerodermia,
alopecia, epatite
cronica attiva e/o
cirrosi, sindrome di
Sjogren
