UNIVERSITÀ DI PISA
Dipartimento di Farmacia
Corso di Laurea in CTF
Corso: Basi Biochimiche dell’azione dei Farmaci
IL LINFOMA DI
HODGKIN
Pisa, 1-04-14
Greta Onesti
Anno Accademico 2013-2014
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OBIETTIVI
Cosa è il Linfoma di Hodgkin?
Terapie di Prima Linea
Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea)
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Che cosa è il Linfoma di Hodgkin
È una neoplasia del sistema emolinfopoietico caratterizzata
da un aumento di volume degli organi linfoidi primari e
secondari, principalmente dei linfonodi, scoperta dal
patologo Thomas Hodgkin nel 1832.
Thomas Hodgkin (1798-1866)
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Epidemiologia
In Europa e negli USA l’incidenza annuale
è di 5-7 casi su 100.000 persone.
Più frequentemente nel sesso maschile
rispetto al femminile con un rapporto di
2:1
Picchi di incidenza: intorno ai 25 anni e
oltre i 60 anni.
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Diagnosi istologica
Disorganizzazione strutturale del
linfonodo
Reperimento delle cellule di REEDSTERNBERG (RS)
Cellule di Hodking
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È ampiamente riconosciuto che le cellule neoplastiche (e quindi diagnostiche) sono quelle REEDSTERNBERG, le quali hanno tali caratteristiche:
Rappresentano l’1% della popolazione cellulare.
Grandi dimensioni (20-60µm)
Ampio citoplasma
Hanno due o più nuclei con membrana nucleare molto evidente, cromatina finemente dispersa e nucleoli voluminosi.
Esprimono sulla loro superficie il marcatore di attivazione Ki-1 (CD30), l’antigene Leu-M1 (CD15), il recettore per
l’interleuchina-2 (CD25), il recettore per la Transferrina (CD 71) e molecole degli antigeni di istocompatibilità HLA di
classe II (HLA-DR).
Derivano da cellule B pre-apoptotiche del centro germinativo.
L’altra caratteristica fondamentale del LH è la presenza di un abbondante infiltrato infiammatorio che circonda le cellule
neoplastiche. Esso è costituito da linfociti, granulociti, plasmacellule, fibroblasti. Sembra che siano proprio le stesse
cellule RS a indurre la formazione di questo infiltrato attraverso la secrezione di chemomiche , quali TARC (chemochina
regolante timo e attivazione) e MDC (chemochina macrofagica), e la produzione di citochine come IL-2 e TGF-BETA.
Inoltre l’infiltrato infiammatorio attraverso la produzione di altre citochine con IL-2 E IL-6 favorisce la proliferazione e
la sopravvivenza delle cellule RS.
Bonadonna G., Robustelli della Cuna G., Valagusa P., Medicina Oncologica 8ª ed. , Milano, Elsevier Masson, 2007.
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EZIOPATOGENESI
Non è stato individuato un gene, malattia o un’alterazione costante, che sia in
grado di spiegarne l’insorgenza.
C’è l’ipotesi che dietro la comparsa di questa neoplasia ci sia un qualche
meccanismo genetico costante che possa essere considerato come il
“primum momens” dell’insorgenza del tumore.
Una caratteristica in favore di questa ipotesi è:
UN EVENTUALE APLOTIPO HLA CHE SPIEGHI L’IMPLICAZIONE
DEL VIRUS DELL’EPSTEIN-BARR NELL’INSORGENZA, MA
SOPRATTUTTO NELLA PROGRESSIONE E NELLA
EVOLUZIONE DELLA CELLULA TUMORALE.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che :
◦ I pazienti con anamnesi positiva per mononucleosi infettiva presentano un
rischio 2-3 volte maggiore di sviluppare LH .
◦ Nei pazienti con titoli elevati di anticorpi IgA e IgG contro l’antigene virale
del virus la percentuale di casi di linfoma è assai più elevata.
◦ Riscontro in alcuni pazienti di parti del genoma dell’EBV all’interno delle
cellule RS.
Robbins & Cotran, Le basi patologiche delle malattie, 8ª ed., Elsevier, Milano 2008
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Questo Virus stimola lo sviluppo del LH (cofattore? Promotore?) interferendo con il processo
di differenziamento dei linfociti B, consentendo la sopravvivenza dei linfociti B del centro
terminale, che normalmente verrebbero eliminati per apoptosi, dando quindi inizio al
processo di trasformazione neoplastica.
I meccanismi mediante cui EBV sarebbe in grado di far progredire il Linfoma di Hodgkin
vedono coinvolte principalmente due proteine di membrana virali: LMP1 e LMP2.
Robbins & Cotran, Le basi patologiche delle malattie, 8ª ed., Elsevier, Milano 2008
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OBIETTIVI
Cosa è il Linfoma di Hodgkin?
Terapie di Prima Linea
Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea)
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TERAPIE DI PRIMA LINEA
Radioterapia
Schemi Polichemioterapici
MOPP
ABVD
Meclaretamina
Procarbazina
Vincristina
Prednisone
Effetti tossici tardivi
causati
principalmente dalla
presenza di agenti
alchilanti:
•Sterilità
•Cardiopatie
•Seconde neoplasie
Adriamicina
Bleomicina
Vinblastina
Decarbazina
•Maggior efficacia
•Non fortemente
mielotossico
•Non induce danno
gonadico permanente
•Minor incidenza di
leucemie e cardiopatie
The New England Journal Of Medicine, Vol. 327, 19 November 1992, pp 1478-1483
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OBIETTIVI
Cosa è il Linfoma di Hodgkin?
Terapie di Prima Linea
Terapie di Salvataggio (o Seconda
Linea)
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TERAPIA DI SALVATAGGIO
1)
TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE
AUTOLOGO: il donatore di cellule staminali emopoietiche può essere lo
stesso paziente, il cui midollo o le cui cellule staminali periferiche vengono
prelevate, conservate (in genere in azoto liquido), e reinfuse dopo la
somministrazione di farmaci e/o radiazioni a dosi sopraletali. Lo scopo è
quello di limitare la mielotossicità secondaria alla somministrazione di
chemioterapici.
ALLOGENICO: il donatore può essere un familiare e non.
Nella maggior parte dei casi è un fratello/sorella HLA-compatibile, ossia
esprime sui linfociti gli stessi antigeni del sistema maggiore di
istocompatibilità. La probabilità che un fratello sia HLA-identico è del 25%.
L’efficacia terapeutica si basa anche sulla reazione immunologica innescata
dalle cellule del donatore nei confronti del tumore (effetto Graft-Versus-Tumor
GVT)
Bonadonna G., Robustelli della Cuna G.,Valagusa P., Medicina Oncologica 8ª ed. , Milano, Elsevier Masson, 2007.
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2) IMMUNOTERAPIA COME ALTERNATIVA AI
TRATTAMENTI STANDARD RADIO-CHEMIOTERAPICI
Le cellule RS , esprimendo marcatori di superficie specifici (CD25, CD30, CD15, CD40
e CD80), rappresentano, almeno in linea teorica, un ottimo bersaglio per una terapia
basata sull’impiego di anticorpi. Studi pre-clinici condotti in vivo e in vitro non hanno
ancora però dimostrato un’adeguata efficacia degli anticorpi monoclonali.
farmacofar
CD30
VEDOTIMN
notevole attività
È stato recentemente elaborato un
farmaco coniugato all’anticorpo antiCD30 (ADC), il BRENTUXIMAB
VEDOTIN, che ha dimostrato
notevole attività sulle cellule RS.
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, October 2012, Vol 30: pp 2171-2172
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CONCLUSIONI
Il LH, pur essendo piuttosto raro nella popolazione
generale, mantiene un forte impatto psicologico poiché è il tumore
che insorge più frequentemente nella popolazione tra i 20 e i 30
anni, ed è guaribile in elevata percentuale.
I trial clinici degli ultimi anni hanno permesso di raggiungere risultati
insperati, e le attuali conoscenze biologiche aprono nuove prospettive
terapeutiche molto entusiasmanti.Tutto ciò può rendere ottimisti i
medici ed i pazienti, come sottolineato da Saul Rosenberg, che, a
conclusione della sua lettura magistrale al VI Congresso Internazionale
sui linfomi maligni (Lugano, giugno 1996), ha mostrato una immagine
di cellule di RS "sorridenti" assieme ad una foto di gruppo della
seconda generazione di bambini i cui nonni, affetti da LH, sono stati
curati e guariti presso il Centro di Stanford.
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