Diapositiva 1

Le indicazioni dell’ acido zoledronico
nelle osteoporosi
Maurizio Mondavio, Susanna Sacco, Maria Elena Secchi
Unità di Reumatologia PO Acqui Terme
CROI 5-7/5/11
Bifosfonati (BF)
(Non aminoBF- AminoBF)
• Meccanismo d’azione:
- Inibizione del riassorbimento osseo
• Farmacocinetica:
- Assorbimento per os 0.5 – 2 % !!
- Effetti collaterali gastrointestinali
- Distribuzione: Rapido accumulo nei siti di
attivo metabolismo osseo, bassi livelli plasmatici,
emivita ossea di “ anni ”
- Metabolismo: Non metabolizzato
- Escrezione:
Renale
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI
AMINOBIFOSFONATI
HMG-CoA
Statine
X
Mevalonato
• Aminobifosfonati-BP: blocco della FPP sintetasi
• blocco della prenilazione di proteine di segnale essenziali per il
funzionamento cellulare
Geranil pirofosfato
FPP
X
sintetasi
Farnesil pirofosfato (FPP)
Ras
S
Colesterolo
Rho
S
Rab
S
Geranilgeranil pirofosfato (GGPP)
1. Rogers MJ, Frith JC, Luckman P, et al. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone. 1999;24(suppl ):73S-79S.
2. Coxon FP, Helfrich MH, Larijan B, et al. Identification of a novel phosphonocarboxylate inhibitor of rab geranylgeranyl transferase that
specifically prevents rab prenylation in osteoclasts of macrophages. J Biol Chem. 2001;276:48213-48222.
Affinità di legame
Clodronato
Etidronato
Pamidronato e Neridronato
Risedronato
Ibandronato
Alendronato
Zoledronato
Potenza (attività antiriassorbitiva )
Etidronato
Clodronato
Pamidronato e Neridronato
Alendronato
Ibandronato
Risedronato
Zoledronato
1
>10000
Bifosfonati per via ev
• Registrati per l’osteoporosi:
Acido ibandronico 3 mg ev ogni 3 mesi
(anche per os: 150 mg/mese – nota 79)
Acido zoledronico 5 mg ev ogni anno
• Biodisponibilità 100%
• Non effetti collaterali gastrointestinali
Acido Zoledronico
E’ un aminobifosfonato
somministrato
per via endovenosa
Acido Zoledronico
Indicazioni iniziali
Posologia variabile
Eventi scheletrici in pazienti affetti da neoplasie*
Morbo di Paget osseo
Ipercalcemia neoplastica
*4 mg ogni 3-4 settimane ev
(se IR riduzione posologia)
Acido Zoledronico
Indicazioni successive
Posologia 5 mg ev 1 volta l’anno
Osteoporosi post-menopausale
Osteoporosi maschile
Recente frattura da fragilità del collo femorale
Osteoporosi da glucocorticoidi
Prescrizione e somministrazione
BF per via ev
• Specialista ospedaliero
• Farmaco H
• Somministrazione in ambiente ospedaliero
o in strutture ad esso assimilabili
• Non menzionati nella nota 79
Uso BF ev nell’osteoporosi
(acido zoledronico, acido ibandronico)
“Gruppo tecnico multidisciplinare” per
l’appropriatezza diagnostica e terapeutica delle malattie
metaboliche dell’osso Regione
Piemonte
• Pianificazione dell’uso
• Sorveglianza dei trattamenti
Documento 12.2008
• Indicazioni che integrano le LGR
• Attivazione “Registro bifosfonati”
Documento
• Pazienti che hanno subito una frattura da
fragilità del collo femorale
• Pazienti che presentano condizioni di cui
alla nota 79, per le quali esistono
controindicazioni o intolleranza
• Altro …
Selezione dei pazienti (82)
•
•
•
•
All’inizio …
Recente frattura da fragilità collo femorale
Controindicazioni o intolleranza ai
bifosfonati per via orale (nota 79)
Poi … altro
Politerapia
Scarsa aderenza
Esclusione dei pazienti (8)
• Insufficienza renale
(Clearance creatinina < 35 ml/min
calcolata mediante la formula di Cockcroft)
• Disabilità
Rinvio dei pazienti
• Disidratazione
(anziani, in terapia diuretica)
• Terapia con farmaci potenzialmente
nefrotossici (es. FANS, aminoglicosidi)
• Ipocalcemia
• Terapia odontoiatrica invasiva
Lettera al medico
Egregio collega,
il/ la suo/sua paziente affetto/a da osteoporosi fratturativa (recente
frattura del collo femorale) sarà trattato/a con infusione di ac.zoledronico 5 mg ev
.Tale terapia verrà ripetuta una volta l’anno.
La paziente ha già eseguito esami preliminari (tra i quali Calcemia e creatininemia)
che hanno dato risultati compatibili con il trattamento; inoltre non presenta/presenta
patologie odontoiatriche che necessitano di trattamento invasivo urgente (in caso di
patologie odontoiatriche è indicata visita odontoiatrica e terapia prima del
trattamento). La terapia con ac.zoledronico può determinare effetti collaterali lievi o
moderati caratterizzati da sintomi simil influenzali (febbre, artromialgie, cefalea,
malessere) . Tali disturbi possono essere ridotti o prevenuti mediante la
somministrazione di paracetamolo 1000 mg x 2 volte al dì a partire dalla sera
precedente la somministrazione per un totale di 4 compresse.
Si consiglia dieta ricca di calcio ed iniziare subito la somministrazione di vitamina D3
con le seguenti modalità:
• Vit.D3 1 F 300.000 U.I. per os una tantum seguita da Vit.D3 25000 UI 1
FLACONE una volta al mese (nel latte o sul pane) a lungo termine
Se dieta povera di calcio (patologie concomitanti, intolleranza ecc.) si consiglia:
• Vit.D3 1 F 300.000 U.I. per os ((nel latte o sul pane) una tantum seguita da CA 1
gr/die e vit.D3 880 UI/die
Si consigliano controlli reumatologici semestrali (prenotazione CUP)
Lettera se ipocalcemia
Egregio collega,
il/la suo/a paziente affetto/a da
osteoporosi fratturativa (recente frattura del collo
femorale) sarà trattato/a con infusione di ac.zoledronico
5 mg ev .Tale terapia verrà ripetuta dopo un anno.
Il/La paziente ha già eseguito esami preliminari che
hanno evidenziato ipocalcemia . Poiché la terapia con
bifosfonati riduce il calcio plasmatico si consiglia la
seguente terapia:
• Vit.D3 1 F 300.000 U.I. per OS una tantum seguita da
CA 1gr/die e vit.D3 880/die per 1 mese.
Dopo tale terapia ricontrollare Calcemia e Fosforemia
con successiva rivalutazione.
… e l’osteonecrosi ?
Egregio collega ,
La sig.ra … mi ha chiesto un parere sul trattamento per l’osteoporosi e
rischio di ONJ, dovendosi sottoporre a cure odontoiatriche
Come sai il rischio di ONJ è minimo (dell’ordine di 1/100000)e il nesso
causa-effetto tra farmaco e ONJ non è dimostrato tra i pazienti affetti
da OP.
Viceversa, la sig.ra … è ad alto rischio di frattura (stima…)
Siccome il bisfosfonato riduce con certezza e in modo marcato il rischio
di frattura, mentre è dubbia la sua associazione con l’ONJ e il rischio
di ONJ è comunque minimo, il rapporto rischio / beneficio per l’uso
del farmaco è ampiamente favorevole per la signora …
Ho spiegato quanto sopra alla paziente e l’ho consigliata di rivolgersi
nuovamente a Te per le cure odontoiatriche del caso
A scopo profilattico, una eventuale sospensione del bisfosfonato per
alcune settimane può essere proposta (anche se si tratta di una
precauzione di utilità dubbia), mentre restano fondamentali le norme
di igiene orale
Resto a disposizione per ulteriori chiarimenti…
CASISTICA
74 PAZIENTI (13 ritrattati)
Frattura da fragilità
Collo femorale
ORTOPEDIA
Controindicazioni
Intolleranza
REUMATOLOGIA
Altro
MED.INT.
ONCO
MMG
ecc.
Altre indicazioni
• Medicina generale: scarsa aderenza
• Medicina interna : politerapie e comorbidità
• Oncologia : osteoporosi in pazienti neoplastici,
paz in terapia con inibitori aromatasi,
analoghi LHRH
• Reumatologia: GIO, paz.trattati con paratormone
• Pneumologia: fratture dorsali
• Gastroenterologia: osteoporosi in IBD
ADERENZA (alla terapia)
Persistenza + Compliance = Aderenza
Effetti collaterali
Ridotta persistenza
Modalità di assunzione
Ridotta compliance
Ridotta aderenza
Aumento fratture
ADERENZA
La scarsa aderenza alla terapia è un
fenomeno frequente nelle malattie cronicodegenerative in cui i farmaci utilizzati per
prevenire l’insorgenza di un evento ma la
condizione per la quale vengono utilizzati
è asintomatica ed il paziente non avverte
alcun miglioramento dopo l’assunzione e
la loro efficacia è controllabile dopo un
lungo periodo quando ormai il paziente ha
già sospeso il trattamento.
Il problema dell’aderenza al trattamento in
differenti patologie
ADERENZA (terapia OP)
Malattie cronico-degenerative (OP)
FarmaciPrevenzione evento
(Bifosfonati  Frattura)
Malattia asintomatica (OP)
Farmaci (BF) Nessun miglioramento soggettivo
Controllo efficacia terapia  Indagini
(Terapia osteoporosi  Densitometria a 18 mesi)
Il problema della aderenza alla terapia
con BF
Penning - Osteoporos Int (2008) 19:511–517
es.: interrompere la
terapia dopo 6 mesi
es.: saltare Agosto e in media
aspettare 1 settimana ogni 2
mesi prima di farsi rifare la
ricetta (da 2 pezzi)
es.: saltare 1 mese in
estate e 1 sola settimana
nel resto dell’anno
La dimensione del fenomeno:
Il 50% delle pazienti interrompe la terapia
entro il 3° mese
100
90
80
% di pazienti
70
60
50
40
30
20
Settimanale
10
0
P = NS
Giornaliera
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Mesi di persistenza
L’osteoporosi in Italia – Dimensione del fenomeno, conseguenze e modalità di gestione da una somministrazione giornaliera ad una
annuale; The European House-Ambrosetti; Il Sole 24 Ore Sanità, 19 febbraio 2008
Bassa aderenza alla terapia e mancato
trattamento dopo frattura di femore
Aderenza alla terapia ed
impatto sull’efficacia:
• efficacia dimezzata
con aderenza 80%
• efficacia nulla con
aderenza <50%
Post-frattura di femore:
 solo il 9% dei pazienti
ricoverati per frattura
di femore riceve una
terapia nei 12 mesi
successivi
ADERENZA
•
•
•
•
•
•
Costi del trattamento
Modalità di assunzione
Intervallo tra le somministrazioni
Effetti collaterali
Politerapia
Comorbidità
ADERENZA alla terapia:
come migliorarla?
•
•
•
•
Educazione (malattia)
Informazione (terapia)
Motivazione (obiettivi)
Aumento intervalli di somministrazione dei
farmaci (giornaliera annuale)
Reazione di fase acuta
• La reazione di fase acuta di grado lieve –
moderato si è verificata in 12 paz (18.9 %)
• Nei 13 pazienti finora sottoposti a nuovo
trattamento dopo 1 anno si è verificata in
uno soltanto
• Tutti i pazienti sono stati preventivamente
trattati con paracetamolo (dalla sera
prima) e vit.D3 (da un mese prima)
Altri eventi avversi
• Non si sono verificati eventi avversi
(ipocalcemia persistente, insufficienza
renale o aumento della creatinina,
fibrillazione atriale, osteonecrosi, eventi
avversi oculari ecc.)
Protocollo terapeutico
•
•
•
•
•
•
•
•
Selezione dei pazienti (val. clinica, esami)
Esclusione/Rinvio
Somministrazione di vit.D3
Somministrazione di Paracetamolo
Infusione
ECG, esami di laboratorio
Controlli clinici
Nuova infusione dopo 1 anno (tel)
Conclusioni 1
• I bifosfonati hanno dimostrato di essere efficaci nella
prevenzione delle fratture
• L’aderenza alla terapia con BF per os si riduce
progressivamente
• La loro efficacia si riduce notevolmente in caso di scarsa
aderenza e di ipovitaminosi D
• L’acido zoledronico alla dose di 5 mg 1 volta l’anno per
via ev garantisce una aderenza del 100% ed una
efficacia analoga agli altri BF se correttamente assunti
ed in modo persistente nel tempo
Conclusioni 2
• Pur non essendo menzionato dalla nota
79, l’acido zoledronico è indicato nel
trattamento delle
varie forme di
osteoporosi in modo analogo agli altri
bifosfonati ma soprattutto in quei pazienti
nei quali l’alto rischio di frattura si associa
ad un alto rischio di … scarsa aderenza