Sviluppo preclinico (non clinico)

Accademia europea dei pazienti
sull'innovazione terapeutica
Sviluppo preclinico (non clinico)
Obiettivi di sviluppo preclinico
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 Una volta identificata una molecola guida (un candidato composto),
lo sviluppo clinico ha inizio. Studi preclinici cercano di rispondere le
domande seguenti:
 Funziona? → (valutazione dell'efficacia)
 Come può essere somministrato e come reagisce l'organismo? →
(determinazione del profilo di ADME (assorbimento, distribuzione,
metabolismo, escrezione))
 È sicuro? (tossicologia/sicurezza, valutazione della farmacologia)
 Il processo di fabbricazione è praticabile e controllabile? (attività di
chimica, fabbricazione, e controllo (CMC, chemistry, manufacturing,
control)).
 Le attività e gli studi di sviluppo preclinico continuano per tutto
il ciclo di vita del prodotto.
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Definizione e background della fase
di sviluppo preclinico
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 Lo sviluppo preclinico di un farmaco è complesso e
disciplinato da norme.
 La fase di sviluppo preclinico mira prima di tutto a:
 identificare quale candidato composto ha la maggiore probabilità
di successo;
 valutare la sua sicurezza;
 costruire una solida base scientifica prima di passare alla fase
clinica di sviluppo, vale a dire la Fase I (studio iniziale in esseri
umani).
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Attività di background durante la
fase del processo di sviluppo
preclinico
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 Durante la fase del processo di sviluppo preclinico:
 vengono registrati (brevettati) i diritti di proprietà intellettuale del
candidato composto;
 viene preparata la disponibilità di prodotto medicinale per gli
studi clinici;
- viene effettuata la sintesi e la produzione di una quantità
adeguata di medicinale per studi preclinici e clinici.
Perché sono necessari studi
preclinici di sicurezza?
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 In situazioni specifiche, sono necessarie informazioni
ottenute in uno studio preclinico per prendere decisioni
riguardanti:
 gli studi clinici
 le richieste di autorizzazione all'immissione in commercio
 gli studi di post-commercializzazione o di monitoraggio.
 Inoltre, le informazioni precliniche sono utilizzate:
 per determinare le dosi iniziali in esseri umani del composto
(sulla base dei dati farmacologici e tossicologici);
 in studi clinici specifici sulla funzione cardiaca;
 nel monitoraggio della sicurezza in diversi sistemi (fegato,
sistema nervoso centrale, reni ecc.).
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Tipi di studio preclinico (non clinico) (1)
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 In vitro (latino per "nel vetro")
 effettuando una procedura in un ambiente controllato all'esterno
di un organismo vivente, ad esempio tramite l'utilizzo di culture di
epatociti (cellule del fegato) per studi sul metabolismo.
 In vivo (latino per "nel vivente")
 esperimento che utilizza un organismo vivente intero, vale a dire
animali, esseri umani o piante, al contrario di tessuti o cellule.
 In silico
 un espressione che significa "condotto su computer o tramite
una simulazione al computer", ad esempio, previsione del profilo
tossicologico di un prodotto utilizzando la sua struttura chimica
tramite metodi di raccolta di dati.
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Tipi di studio preclinico (non clinico) (2)
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 Studi in vivo (ad esempio, modelli animali)
 Farmacodinamica (effetti del farmaco sull'organismo)
 Farmacocinetica (effetti dell'organismo sul farmaco)
 → Tossicità (tossicologia)
 Effetti sulla gravidanza e sulla fertilità
 Carcinogenicità
 Studi in vitro (ad esempio, linee cellulari di un tumore)
 Carcinogenicità
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Tipi di studio preclinico (non clinico) (3)
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 Studi in silico (ad esempio, modelli informatici)
 Farmacogenomica
 Effetti sui biomarcatori
 Sviluppo del composto
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Tipi di studio preclinico (non clinico) (4)
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 Studi di farmacodinamica
 Mirano a studiare come il farmaco agisce sull'organismo
(modalità d'azione (MOA, mode of action)). Includono la raccolta
di informazioni sulla farmacologia del medicinale (lo studio di
effetti specifici su organi, ad esempio il cuore).
 Studi di farmacocinetica
 Mirano a studiare gli effetti dell'organismo sul farmaco.
 ADME: A (assorbimento), D (distribuzione), M (metabolismo), E
(escrezione)
 Tossicocinetica del farmaco: il prodotto è tossico?
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Tipi di studio preclinico (non clinico) (4)
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 Gli studi tossicologici mirano a studiare la tossicità del
composto in diversi scenari:
 Tossicità a dose singola
 Tossicità a dose ripetuta
 Genotossicità (il prodotto altererà il profilo genetico, interferendo
con il DNA o i cromosomi?)
 Carcinogenicità (il prodotto causerà il cancro?)
 Sviluppo e tossicità riproduttiva (DART, development and
reproductive toxicity).
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Sviluppo del composto per il suo
utilizzo nello sviluppo (1)
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 Prima che gli studi preclinici possano avere inizio, deve
essere prodotta una quantità idonea di principio attivo
(AI, active ingredient).
 Gli studi preclinici richiedono di solito milligrammi o grammi di AI;
gli stadi successivi del processo di sviluppo richiederanno una
procedura di "scale-up" al fine di produrne chilogrammi.
 Affinché gli studi soddisfino le linee guida di buona
prassi di laboratorio (GLP), sono necessari lotti di AI
idonei o prodotti secondo linee guida di buona prassi di
fabbricazione (GMP).
 Chimica, fabbricazione e controllo (CMC) sono aspetti
chiave durante lo sviluppo preclinico.
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Fasi chiave di CMC durante la fase
del processo di sviluppo preclinico
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 Formulazione per studi di sviluppo preclinico
 Determinazione del sistema di dosaggio e della modalità di
applicazione del principio attivo sulla base delle proprietà del
prodotto e del tipo di modello animale.
 Caratterizzazione fisico-chimica dettagliata.
 Test di stabilità e analisi delle impurità.
 Metodi di sviluppo e di convalida per quantificare il
principio attivo in fluidi corporei (ad esempio, sangue,
plasma, urine) in studi di farmacocinetica e
tossicocinetica.
 Sviluppo di un prototipo per la formulazione clinica.
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Esiti preclinici che possono
interrompere lo sviluppo
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 Scoperta di tossicità dell'organo target.
 Ad esempio, se un composto è epatotossico (tossico per il
fegato) in un animale.
 Individuazione di scarse capacità farmacocinetiche.
 Ad esempio, se un prodotto viene assorbito in modo scarso, se
si accumula o genera metaboliti tossici.
 Gli studi di ADME sono effettuati per ottimizzare la selezione di
prodotti candidati di successo.
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Utilizzo di animali nella ricerca e
nello sviluppo di farmaci (1)
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 Per motivi etici, la Dichiarazione di Helsinki afferma
l'accettabilità dell'utilizzo di animali come modelli di
valutazione del rischio per l'essere umano quando tali
modelli possono imitare malattie umane.
 Domande che devono essere affrontate:
 Quanto sono adeguati i modelli clinici (animali) per l'essere
umano?
 Le patologie e i segnali preclinici sono stati studiati a sufficienza
nell'ambito dell'uso proposto del nuovo medicinale sull'uomo?
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Utilizzo di animali nella ricerca e
nello sviluppo di farmaci (2)
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 In che modo allineare le aspettative provenienti da
informazioni relative ad animali con quelle fornite da
studi clinici in volontari e pazienti sani?
 Possono essere utilizzati studi alternativi?
 Ulteriori risorse riguardanti l'importanza degli studi su
animali:
 http://www.animalresearchcures.org/
 http://www.animalethics.org.au/legislation/international
 Esperienza dei pazienti: http://www.smh.com.au/world/i-wouldhave-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-afterbacklash-over-defence-of-animal-testing-20131230-hv75n.html
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Selezione del modello animale
appropriato (1)
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 Il processo di selezione di una specie animale si basa
sulle somiglianze tra quest'ultima e gli esseri umani,
inclusi i seguenti aspetti:
 Farmacodinamica (farmacologia della sicurezza)
 Farmacocinetica
 Confronto tra fisiologia e patofisiologia delle specie:
- uso di animali sani
- uso di specifici modelli animali della malattia.
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Selezione del modello animale
appropriato (2)
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 Tra gli esempi di modelli animali sono inclusi:
 il ratto (osteoporosi, malattie infiammatorie, diabete, obesità,
disfunzioni cardiovascolari, malattie neurodegenerative, tumori)
 la scimmia (osteoporosi, malattie infiammatorie)
 il maiale (disfunzioni cardiovascolari come l'ipertensione)
 il topo (tumori e alcune malattie genetiche).
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Entità degli studi preclinici
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L'entità e l'estensione del programma di sviluppo preclinico
prima, durante e dopo gli studi clinici vengono definite in
base ai seguenti fattori:
 Tipo di prodotto medicinale
 Tipo e gravità della malattia
 Popolazione che si prevede di trattare
 Fase dello studio clinico (Fase I, II e III, Fase IV di postcommercializzazione)
 Dose prevista e durata del trattamento in esseri umani.
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Studi di tossicità richiesti prima degli
studi clinici (1)
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 La tabella sulla seguente slide mostra le informazioni
precliniche standard necessarie prima che gli studi clinici
(sperimentazioni di Fase I) possano iniziare.
 La durata degli studi di tossicità a dose ripetuta dipende
dalla durata dello studio clinico.
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Studi di tossicità richiesti prima degli
studi clinici (2)
Tipo di studio
Studi di base sulla
farmacologia della
sicurezza
Studi primari di
farmacodinamica
Studi di farmacocinetica
e tossicocinetica
Studi di tossicità acuta
Studi di tossicità a dose
ripetuta
Altri studi pertinenti
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Scopo dello studio
Valutazione degli effetti sui sistemi cardiovascolari, respiratori e sul
sistema nervoso centrale (SNC).
Studi in vivo e/o in vitro, che valutano la modalità d'azione/gli effetti
del candidato composto sul target.
Informazioni raccolte durante studi in vitro su dati vincolanti relativi a
proteine metaboliche e del sangue per animali ed esseri umani.
Esposizione sistemica da dati provenienti da studi tossicologici.
Studi di tossicità a dose singola in due specie di mammiferi;
possono però essere completati durante studi che definiscono una
dose massima tollerata nelle specie utilizzate per gli studi di
tossicità.
Variano in durata, indicazione terapeutica ed estensione del
programma clinico proposto. Durata minima di due settimane in due
specie (una delle quali non è un roditore).
Ad esempio, un esame relativo alla fototossicità (che causa una
reazione sulla pelle quando esposta alla luce).
Tipi di studi tossicologici (1)
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 Studi di tolleranza locale.
 Studi di genotossicità:
 Valutazione delle mutazioni genetiche
 Valutazione del danno cromosomico in sistemi mammiferi
 Se in analisi della tossicità si hanno riscontri positivi, devono
essere presi in considerazione studi aggiuntivi.
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Tipi di studi tossicologici (1)
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 Studi di carcinogenicità
 In merito a medicinali indicati per malattie gravi in adulti e
bambini, gli studi di carcinogenicità possono essere conclusi
dopo l'approvazione, sulla base del presupposto che un accesso
precoce dei pazienti ai farmaci compensi gli eventuali rischi, in
ogni caso quanto prima possono essere svolti tanto meglio è.
 Studi di tossicità riproduttiva
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Come scegliere la dose iniziale in
esseri umani (1)
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 Quando viene stabilita la dose iniziale in esseri umani,
alcuni importanti fattori da prendere in considerazione
sono:
 tutti i dati preclinici importanti:
- studi farmacologici di "dose-risposta"
- profilo farmacologico/tossicologico
- studi di farmacocinetica
 aspetti particolari del candidato composto
 il disegno dello studio clinico.
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Come scegliere la dose iniziale in
esseri umani (2)
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 Il livello di effetti avversi non rilevati (NOAEL, nonobserved adverse effect level) è molto importante.
 Il livello di NOAEL è il livello di esposizione in cui non vi sono
significativi aumenti nella frequenza o gravità di qualsiasi effetto
avverso.
 Nel caso di molti medicinali derivati da biotecnologie
(farmaci biologici) e quando i fattori di rischio sono stati
identificati, viene determinata la prima dose in esseri
umani utilizzando il livello minimo atteso di effetto
biologico (MABEL, Minimal-Anticipated-Biological-EffectLevel).
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