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Diagnostica Anatomo-Patologica e
Biomolecolare: quali riflessi
terapeutici
Padova 10 maggio 2013
Prof.ssa Stella Blandamura
Università degli Studi di Padova
CLASSIFICAZIONE WHO 2010
Tumori epiteliali
Benigni:
-Cistoadenoma a cellule aciniche
-Cistoadenoma sieroso
Lesioni premaligne
- PanIN-3
- IPMN con displasia di grado basso o
moderato
- IPMN con displasia di alto grado
- Neoplasia tubulo-papillare intraduttale
- Neoplasia mucinosa cistica con displasia di
grado basso o intermedio
- Neoplasia mucinosa cistica con displasia di
alto grado
Neoplasie maligne
1) Adenocarcinoma duttale
-carcinoma adenosquamoso
-carcinoma colloide (carcinoma mucinoso noncistico)
-carcinoma epatoide
-carcinoma midollare
-Carcinoma a cellule ad anello con castone
-carcinoma indifferenziato
-carcinoma indifferenziato con cellule giganti
osteoclasto-simili
2) Carcinoma a cellule acinari
3) Cistoadenocarcinoma a cellule acinari
4) IPMN con una componente invasiva associata
5) Carcinoma misto acinare-duttale
6) Carcinoma misto acinare-neuroendocrino
7) Carcinoma misto acinare-neuroendocrino-duttale
8) Carcinoma misto duttale-neuroendocrino
9) Neoplasia mucinosa cistica con carcinoma invasivo associato
10) Pancreatoblastoma
11) Cistoadenocarcinoma sieroso
12) Neoplasia solida-pseudopapillare
Adenocarcinoma duttale:
fattori prognostici istopatologici e biomolecolari
-La sopravvivenza nei pazienti non trattatati è di 3-5
mesi, mentre dopo trattamento chirurgico varia da
10 a 20 mesi.
-La percentuale dei pazienti trattabili
chirurgicamente è del 10-20%, ed i carcinomi del
corpo-coda vengono diagnosticati generalmente in
uno stadio più avanzato.
-Il principale fattore prognostico è la resecabilità del
tumore, infatti la sopravvivenza media a 5 anni è del
3-5% mentre nei casi con resezione curativa sale al
15-25%.
- Nel 70-90% dei casi con resezione curativa c’è
ricorrenza di malattia loco-regionale o epatica.
-La terapia adiuvante con gemcitabina o 5fluorouracile prolungano la sopravvivenza solo
leggermente.
-Fattori istopatologici predittivi di sopravvivenza
sono il confinamento al pancreas, il diametro <
3 cm, assenza di tumore residuo (R0), assenza di
metastasi linfonodali.
- Uno dei fattori prognostici istopatologici post
chirurgici più importante è il rapporto tra i
linfonodi sede di metastasi ed i linfonodi
resecati.
- Fattori prognostici istologici di minore
importanza sono il grado istologico di
differenziazione, l’indice mitotico, il
coinvolgimento di grossi vasi, l’invasione
vascolare e perineurale.
Fattori prognostici molecolari
- Sono stati studiati molti fattori prognostici
molecolari, ma in realtà nessuno ha dimostrato ad
oggi di essere un significativo fattore predittivo di
sopravvivenza post trattamento chirurgico.
- La perdita di espressione di SMAD4 e la sua
mutazione sono stati associati ad una prognosi
peggiore (Blackford et al. 2009, Clin Cancer Res;
Iacobuzio-Donahue et al. 2009, J Clin Oncol; Tascilar
et al. 2001, Am J Clin Pathol).
-Anche la down-regulation di e-caderina è stata
associata ad una prognosi peggiore (Shimamura
et al. 2003, J Clin Oncol; Winter et al. 2008, Clin
Cancer Res).
Varianti dell’adenocarcinoma duttale e
forme miste
- La esatta definizione istologica delle varianti
dell’adenocarcinoma duttale, ha un risvolto nel
determinare l’andamento più o meno aggressivo
del tumore:
- Il carcinoma adenosquamoso o comunque la
presenza di una componente squamosa
peggiora la prognosi del tumore, con una
sopravvivenza media stimata attorno ai 7-11
mesi
-I tumori misti esocrini ed endocrini in generale seguono
la prognosi della componente esocrina, più aggressiva.
-Il carcinoma colloide generalmente insorge in
associazione con un IPMN di tipo intestinale e sembra
avere una prognosi migliore del carcinoma duttale
convenzionale.
- Il carcinoma midollare nonostante la scarsa
differenziazione istologica, sembra avere una prognosi
migliore del carcinoma duttale convenzionale. Poiché
molti carcinomi midollari hanno instabilità
microsatellitare, così come i carcinomi del colon con
MSI+, anche i carcinomi midollari pancreatici NON
dovrebbero rispondere alla terapia con 5-fluorouracile.
-Il carcinoma indifferenziato ha una prognosi
estremamente infausta con una sopravvivenza
media di soli 5 mesi.
-Anche il carcinoma indifferenziato con cellule
giganti osteoclasto-simili ha una prognosi
peggiore della forma convenzionale con
sopravvivenza media di circa 12 mesi.
Cistoadenoma sieroso e
cistoadenocarcinoma sieroso
-Sono neoplasia rare con un’incidenza dell’1-2% di tutti i
tumori pancreatici per la forma benigna e, circa l’1-3% di
questi sono maligni.
-Poiché l’andamento della forma benigna è quello di
aumentare di dimensione interessando via via porzioni
sempre maggiori di pancreas, la tendenza è quella di
rimuovere chirurgicamente la lesione.
-Poiché la resezione è curativa il suggerimento è la
resezione. A questa regola ci sono comunque eccezioni
principalmente legate alla dimensione ed alla tendenza di
aumento di volume della neoformazione.
Neoplasie mucinose cistiche
-Neoplasie cistiche delimitate da epitelio
cilindrico muco-secernente associato ad uno stroma
di tipo ovarico sottostante.
-Occorrono quasi esclusivamente nel sesso
femminile.
- Vengono classificate come neoplasie cistiche
mucinose non invasive (MCN) con displasia di grado
basso, intermedio ed alto. Se è associata una
componente invasiva vengono definite MCN con
associato carcinoma invasivo
- Sono relativamente infrequenti e
rappresentano circa l’8% delle lesioni cistiche
pancreatiche.
- In generale le forme non invasive di MCN
esprimono la proteina SMAD4 (DPC4) e non MUC1,
mentre le forme invasive possono perdere
l’espressione di SMAD4 ed esprimere MUC1.
- E’ spesso presente la mutazione puntiforme del
gene KRAS , alterazioni dei geni soppressori
tumorali TP53, CDKN2A (p16) e SMAD4 (DPC4) più
frequentemente nelle forme con componente
infiltrativa associata.
- Le neoplasia mucinosa cistica non invasiva ha
una prognosi eccellente dopo resezione
chirurgica se non associata ad una
componente invasiva.
- La sopravvivenza a 2 anni dei tumori resecabili
associati a componente invasiva è del 67%,
con sopravvivenza a 5 anni del 50% circa.
- Anche l’età superiore a 50 sembra un fattore
prognostico sfavorevole.
Neoplasie intraduttali
In questo gruppo rientrano l’IPMN e la neoplasia
tubulo-papillare intraduttale.
La seconda è estremamente rara rappresentando <
1% dei tumori pancreatici
-IPMN: l’IPMN non invasivo viene suddiviso in tre
gradi in base al grado di atipia citologica; vengono
distinti due tipi principali di IPMN quello che
interessa il dotto principale e quello che interessa
invece i dotti secondari di piccolo e medio calibro.
Forme miste possono essere presenti.
- In base all’architettura ed al tipo cellulare
l’IPMN può essere classificato in quattro tipi:
gastrico, intestinale, bilio-pancreatico ed
oncocitico.
- Il tipo gastrico generalmente ha displasia di
grado basso o intermedio ed è generalmente
del tipo branch-duct.
- Il tipo intestinale che è generalmente del tipo
main-duct, è spesso associato a displasia
media o alta.
- Il carcinoma invasivo associato all’IPMN
insorge prevalentemente nel tipo main-duct
con displasia di alto grado.
- Si possono osservare due tipi di carcinoma
invasivo associato:
-carcinoma mucinoso (colloide) che
accompagna l’IPMN di tipo intestinale
-carcinoma tubulare (convenzionale) che
accompagna sia l’IPMN di tipo pancreaticobiliare che quello intestinale
- Molti pazienti con una storia familiare di
carcinoma pancreatico sviluppano IPMN
suggerendo un’origine genetica della
neoplasia.
- Il gene responsabile è sconosciuto, ma molti
casi di IPMN sono riportati in pazienti con la
sindrome di Peutz-Jeghers.
- E’ riportata inoltre una maggiore insorgenza di
carcinomi sincroni o metacroni gastrici e del
colon in pazienti con IPMN.
- Una mutazione puntiforme nel codone 12
nell’oncogene KRAS è stata riportata in
percentuale variabile dal 30 all’80% dei
pazienti con IPMN, e la prevalenza di questa
mutazione aumenta con l’aumentare del
grado di displasia presente nel tumore.
- Negli IPMN multicentrici sono state osservate
mutazioni eterogenee del KRAS
- La prognosi dell’IPMN non associato a
componente invasiva è eccellente se resecato.
- Nei casi con associato carcinoma invasivo la
prognosi peggiora notevolmente con una
sopravvivenza a 5 anni che va dal 27 al 60%, in
relazione all’estensione del tumore ed
all’istotipo.
- Il carcinoma colloide ha una prognosi migliore
del tipo tubulare
- La dimensione <5 millimetri e un buon indice
prognostico
Carcinoma a cellule acinari
- Rappresenta circa l’1-2% dei tumori esocrini
pancreatici.
- Il carcinoma a cellule acinari è un tumore
aggressivo, ma complessivamente con una
prognosi migliore di quello duttale.
- La prognosi a 5 anni varia dal 25 al 50%.
-Saleh Abbas : Molecular biology of adenocarcinoma of
the pancreatic duct, current state and future
therapeutic avenues, Surgical Oncology, 2013
Knowledge of genetic alterations in the process of carcinogenesis is
expanding rapidly, the targeted therapy, however, is progressing slowly.
Pancreatic adenocarcinoma displays a variety of molecular changes that
evolve exponentially with time and lend the cancer cells their ability not
only to survive, but also to invade the surrounding tissues and metastasise
to distant sites. These changes involve genetic alteration in oncogenes,
cancer suppressor genes, changes in cell cycle, pathways of apoptosis and
also changes in epithelial to mesenchymal transition. Monotherapeutic
targeted agents seem(s) to have limited effect on cancer cells. The near
future is likely to show an improvement in the treatment outcome, which
is likely to be a result of the combination of targeted agents with surgery
and chemotherapy.
Penchev VR, Rasheed ZA, Maitra A, Matsui W.:
Heterogeneity and targeting of pancreatic cancer stem cells.Clin
Cancer Res. 2012;18:4277-84.
Cancer stem cells (CSC) have been identified in an ever-increasing number of human
malignancies on the basis of their ability to recapitulate tumors in the ectopic setting
and maintain long-term tumorigenic potential. In addition, in pancreatic
adenocarcinoma, CSCs may display additional properties, such as relative drug
resistance and enhanced invasive and migratory potential that implicate a role in
disease pathogenesis spanning initial tumor formation to metastatic disease
progression. Importantly, these findings also indicate that the development of novel
therapeutic strategies capable of inhibiting or eliminating CSCs will improve clinical
outcomes. Preclinical studies have already described a wide array of potential
approaches that target CSC-specific surface antigens and cellular pathways involved in
cell survival, adhesion, self-renewal, and differentiation. Further, progress in this area
should continue to move forward as the unique biology of CSCs is better understood.
All preclinical studies to date have focused on targeting specific and phenotypically
defined CSCs, but multiple cell populations with the ability to form tumors and selfrenew have been identified in pancreatic carcinoma. As the clinical efficacy of CSCdirected therapies will depend on the inhibition of all sources of tumor self-renewal,
better understanding of how specific CSC populations are related to one another and
whether each possesses specific functional properties will be critical. In this CCR Focus
article, we discuss the potential relationships between different pancreatic CSC
populations and strategies to identify novel targeting approaches.
Costello E., Greenhalf W., Neoptolemos JP. : New
biomarkers and targets in pancreatic cancer
and their application to treatment.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:435-44.
Kullmann F, Hartmann A, Stöhr R, Messmann H,
Dollinger MM, Trojan J, Fuchs M, Hollerbach S, Harder
J, Troppmann M, Kutscheidt A, Endlicher E.
KRAS mutation in metastatic pancreatic ductal
adenocarcinoma: results of a multicenter phase II
study evaluating efficacy of cetuximab plus
gemcitabine/oxaliplatin (GEMOXCET) in first-line
therapy. Oncology. 2011;81:3-8