Diapositiva 1

METABOLISMO FOSFO-CALCICO
Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La
forma di minerale predominante è costituta da cristalli di
IDROSSIAPATITE
Ca5(PO4)3(OH
La componente organica è costituita principalmente da
collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina,
osteopontina, ecc.
CELLULE OSSEE
OSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno
recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule
deputate alla produzione della matrice ossea
OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella
matrice ossea
OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai
precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel
riassorbimento osseo
IL RIMODELLAMENTO OSSEO
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO
Neonati
400-600 mg
Bambini
800-1200 mg
Adolescenza
1000-1300 mg
Gravidanza
1500 mg
Allattamento
2000 mg
Pre-menopausa
800-1000 mg
Post-menopausa/senilità
1500 mg
RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI
Calcio totale sierico:
8.5-10.5 mg/dl
Calcio ionizzato:
4.4-5.2 mg/dl
Calcio legato a proteine:
4-4.6 mg/dl
Calcio complessato:
(es. fosfato calcio)
0.7 mg/dl
Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L)
Diffusibile 53%
Ionizzato 47%
Complessato 6%
Legato 47%
Albumina 37%
Globulina 10%
CORREZIONE VALORI CALCEMIA
Il calcio legato a proteine è legato per l’80% all’albumina e per il
20% alle globuline.
Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la
calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore
riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata).
Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta
aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le
globuline sono aumentate).
Lo ione calcio ha le seguenti funzioni:
•diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare
•diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari
e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana
•è necessario per la contrazione neuromuscolare
• è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso
•funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di
liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici
•è indispensabile nella coagulazione del sangue
•è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.
Calcium in Action
Hormonal stimulation of osteoblasts
CALCIUM HOMEOSTASIS
DIETARY CALCIUM
THE ONLY “IN”
BONE
DIETARY HABITS,
SUPPLEMENTS
ORGAN,
ENDOCRINE
BLOOD CALCIUM
INTESTINAL ABSORPTION
ORGAN PHYSIOLOGY
KIDNEYS
ENDOCRINE PHYSIOLOGY
ORGAN PHYS.
ENDOCRINE PHYS.
URINE
THE PRINCIPLE “OUT”
REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++
Paratormone (PTH)
[+]
PTHrP
[+]
Calcitonina
[-]
Vit. D
[+]
PARATORMONE
E’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle
gh. paratiroidi a partire da un precursore
(preproPTH) di 115 aa
Il gene che lo codifica si trova sul
cromosoma 11
I primi 34 aa NH2-terminali sono
essenziali per l’attività biologica e per
il legame al recettore
La sintesi del PTH è controllata
essenzialmente dalle concentrazioni
di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca
 PTH)
PARATORMONE
Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G
PTH
• Production related to plasma calcium
levels
• Control of calcium levels
– target organs
• bone - increased Ca/PO4 release
• kidneys
– increased reabsorption of Ca
– increased excretion of PO4
• gut - indirect increase in calcium reabsorption
by stimulating activation of vitamin D
metabolism
PTHrP
E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di
secrezione di alcune neoplasie
E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche
La porzione NH2-terminale è simile a quella del PTH e determina
simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre
funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi)
Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)
CALCITONINA
E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari
(C) della tiroide
Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il
riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti
Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto;
infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) oppure l’eccesso (K
midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o
sull’osso
Cellule follicolari
Colloide
Cellule parafollicolari
Azioni Biologiche della CALCITONINA:
•ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento
esterno)
•aumento della calciuria e fosfaturia
•no effetto sull’assorbimento intestinale
•no patologie connesse ad aumentata o
ridotta concentrazione
VITAMINA D
VITAMINA D
Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale
Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento
degli osteoclasti)
Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale
Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto
fornisce Ca e P per la formazione di osso
mineralizzato
Vitamin D
Actions
.
Gut effects:
Bone effects:
•Increases calcium
absorption
•Increases phosphate
absorption
•Increases bone
resorption
Control
Stimulus
Effect
Decreased Serum
Ca2+
→
Increased 1,25(OH)2-vitamin D
Decreased Serum
PO4-
→
Increased 1,25(OH)2-vitamin D
Increased Serum
PTH
→
Increased 1,25(OH)2-vitamin D
Note: the opposite situations will lead to decreased
1,25-(OH)2-vitamin D.
Calcium Absorption
Low Ca++ conc
High Ca++ conc
Calbindin = intestinal calcium binding protein
IMCal = intestinal membrane calcium BP
** Vitamin D3 increases calcium absorption
Factors affecting bone turnover
• Other hormones
• Oestrogen
– gut - increased absorption
– bone - decreased re-absorption
• Glucocorticoids
– gut - decrease absorption
– bone - increased re-absorption/decreased
formation
• Thyroxine
– stimulates formation/resorption
– net resorption
CAUSE DI IPERCALCEMIA
Associate ad alterazioni PT
Associate a neoplasie
 Vitamina D
 Turnover osseo
IperPT primitivo
Litio
- Metastasi litiche tt. solidi
(mammella, polmone, rene)
- Neoplasie ematologiche
(mieloma, leucemie, linfomi)
- IperCa umorale neoplastica
(polmone, rene)
Intossicazione vit. D
Malattie granulomatose (sarcoidosi)
IperCa idiopatica dell’infanzia
Ipertiroidismo
Immobilizzazione
Tiazidici
Intossicazione vit. A
IPERPARATIROIDISMO
Sporadico
PRIMITIVO
SECONDARIO
Forme
ereditarie
Insuff. Renale
Deficit di vit. D
Deficit di Ca
Iperfosfatemia
Farmaci
MEN-1
MEN-2
FIHP
NSHPT/(FHH)
HPT-JT
Parathyroid hypertrophy
ESR46-21
Symptoms of
Hypercalcaemia
 Renal calculi (Ca2P04) in calyces
- Scarring to ureter (haematuria)
- Recurrent infection (pyelonephritis)
 Impaired renal function
- Thirst
- Polyuria
Malignancy-associated
hypercalcaemia
 Bone metastases set up local
inflammatory response - prostaglandins
increase production of “osteoclast
activating factors”
 Cancerous cells synthesise PTHRP
ESR46-22
Ipercalcemia
•L’ipercalcemia è un problema frequente nei
pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20
pazienti/100.000.
•Nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia
paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTHRP (da “PTH-related peptide”), una molecola
omologa al paratormone (PTH) che induce
ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo
e diminuendo l’escrezione renale di calcio.
Ipocalcemia
L’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente
dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma
midollare della tiroide ad es. può secernere
calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle
cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia
inibendo il riassorbimento osseo e aumentando
l’escrezione renale del calcio.
Sintomi:
- tetania
- fascicolazione
- iperriflessività
Pseudohypoparathyroidism?
 True hypoparathyroidism - insufficient PTH
- Adult - loss of PTH - Ca2+ <48h
- Symptoms of hypocalcaemia
 Pseudohypoparathyroidism - resistance to
PTH
- Inactive PTH receptor
- Decreased expression of PTH receptor
ESR46-07
Hypocalcaemia
 Skeletal malformations*
- Rickets (in childhood)
- Osteomalacia (post-puberty)
 Myopathy
 Paraesthesia (“pins & needles”)
 Epilepsy (only if severe)
 Hypocalcaemic tetani
ESR46-12
Rickets vs Osteomalacia
Age-dependent: Failure of endochondrial
ossification (rickets) or decreased bone
density (osteomalacia)
ESR46-13
Bone Structure
Normal Bone
Osteoporotic bone