Azienda Ospedaliero - Universitaria
“Arcispedale S.Anna” Ferrara
La terapia della
malattia tubercolare
Modalità di trattamento di
un’infezione riemergente
Hanno contribuito
Dott. Marco Libanore Vice Direttore Dipartimento Medico Unità Operativa
Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria “Arcispedale S.Anna”
Ferrara
Prof. Alberto Papi Direttore Clinica Malattie dell’Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Ferrara
Prof.ssa Tiziana Antonelli Direttore Sezione di Farmacologia Clinica Università
degli Studi di Ferrara
Dott.ssa Maria Rita Rossi Responsabile Modulo Dipartimentale Microbiologia
Clinica e Sierologia Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna”
Ferrara
Dott.ssa Rossella Carletti Responsabile Settore Farmaci Unità Operativa
Farmacia Ospedaliera Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale
S.Anna” Ferrara
Dott.ssa Paola Margherita Antonioli Responsabile Modulo Dipartimentale
Igiene Ospedaliera Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna”
Ferrara
Dott.ssa Paola Scanavacca Direttore Dipartimento Farmaceutico
Interaziendale e dell’Unità Operativa di Farmacia Ospedaliera Azienda
Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara
Prof. Florio Ghinelli Direttore Dipartimento Medico e dell’Unità Operativa
Malattie Infettive Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna”
Ferrara
Appropriatezza della terapia
antibiotica (Viale PL GIMI 2005)
Spettro antimicrobico idoneo
Timing d’inizio della terapia adeguato
Grado di esposizione all’antibiotico nella sede
d’infezione ottimale (concentrazioni
subterapeutiche di antibiotico portano a rischi
di fallimento clinico e induzione di resistenze)
Appropriatezza del dosaggio
Idonea frequenza di somministrazione
Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche
Attività degli antibiotici
Tempo dipendenti
Concentrazione-dipendenti
Beta-lattamici
Glicopeptidi
Monobattamici
Oxazolidinoni
Macrolidi
Aminoglicosidi
Fluorchinoloni
Azitromicina
Correlazione PK/PD
T > MIC
AUC / MIC
Cmax / MIC
Mazzei T., 2004
Efficacia terapeutica degli
antibiotici tempo-dipendenti
T>MIC – Il tempo durante il quale le
concentrazioni plasmatiche si mantengono
al di sopra della MIC del patogeno
Prolungare al massimo il tempo di
esposizione batterica all’antibiotico
(plurifrazionamento posologico della dose
giornaliera in base all’emivita del farmaco)
Mantenimento dei livelli sierici sopra la MIC
(T>MIC) per un tempo pari al 50-70%
dell’intervallo tra le dosi (nel paziente critico
100%).
Pea F. Clin Pharmac. 2005
Efficacia terapeutica degli
antibiotici concentrazionedipendente
Progressivo incremento di attività
antibatterica all’aumentare della
concentrazione dell’antibiotico
AUIC=AUC* 24 h / MIC ≥ 100
*area sotto la curva inibitoria
CMAX/MIC≥10 : per ottenere la
risoluzione clinica e la eradicazione
batterica in almeno l’80% dei casi
Pea F. Clin Pharmac. 2005
Correlazioni PK/PD in grado di predire
l’efficacia terapeutica di un antibatterico sia in
vitro che nel modello d’infezione sperimentale
in vivo nell’animale oltre che nell’uomo
Requisiti di un farmaco
antitubercolare
Precoce attività battericida
Attività sterilizzante
Capacità di prevenire la comparsa
di resistenze nei farmaci
impiegati in associazione
Obiettivi della
polichemioterapia tubercolare
Intervento terapeutico precoce
Guarigione biologica e clinica
Interruzione della trasmissione
d’infezione e malattia
Prevenzione delle resistenze
Reinserimento nella società
Farmaci antitubercolari di
prima scelta
(Am. J. Resp. Crit. Care Med.mod. 2003)
ISONIAZIDE
RIFAMPICINA
STREPTOMICINA
RIFABUTINA
ETAMBUTOLO
PIRAZINAMIDE
Farmaci antitubercolari di
seconda scelta
(Am. J. Resp. Crit. Care Med. mod. 2003)
Cicloserina
Etionamide
Levofloxacina
Moxifloxacina
Ciprofloxacina
Gatifloxacina
Acido paraminosalicilico
Amikacina
Kanamicina
Capreomicina
Farmaci di prima scelta e
dosaggi in terapia quotidiana
I farmaci attualmente considerati di prima scelta
nel trattamento antitubercolare sono:
Isoniazide (INI): 5 mg/kg/die
(max 300 mg/die)
Rifampicina (RMP): 10-12 mg/kg/die
(max 600 mg)
Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die
(max 2 g/die)
Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die
(max 1 g/die; se pz. > 65 aa. max 750 mg/die)
Etambutolo (ETB): 20 mg/kg/die
(max 2 g/die)
Grado di attività dei farmaci anti-TBC
(Mitchinson DA, 1985, modificata)
ALTA
Prevenzione
resistenze
Attività
battericida
precoce
Attività
sterilizzante
Isoniazide
Rifampicina
Isoniazide
Rifampicina
Pirazinamide
INTERMEDIA Etambutolo
Etambutolo
Streptomicina Rifampicina
BASSA
Pirazinamide
Isoniazide
Streptomicina Streptomicina
Pirazinamide Etambutolo
Interazione tra farmaci e
popolazioni bacillari in differenti
fasi di sviluppo (Rieder H.I., 2002)
Elevata
Crescita continua
RMP
Velocità di
crescita
batterica
PZA
Quiescenza
Bassa
INH (RMP, SM)
Ambiente
acido
Popolazioni
soggette a
variazioni
metaboliche
Schemi terapeutici (I)
I pazienti sono
suddivisi in 4 categorie
Pazienti con TBC polmonare ed
extrapolmonare di primo
accertamento
Recidive o fallimenti di terapia
Tubercolosi cronica
Tubercolosi Farmacoresistente
(MTD)
Schemi terapeutici (II)
I trattamenti sono
suddivisi in 2 fasi
Fase iniziale intensiva:
per determinare la riconversione
batteriologica rapida
Fase di mantenimento:
per consolidare la guarigione, prevenire le
recidive ed eliminare eventuali residue
cariche micobatteriche
Categoria 1 – Pazienti con
TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare
Regime raccomandato: 6 mesi
Fase iniziale (2 mesi):
– RMP + INI + PZA
Fase di mantenimento (4 mesi):
– RMP + INI
Categoria 1
FASE INIZIALE (2 mesi)
RMP + INI + PZA
Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco
(preferibilmente ETB rispetto a SM):
Per i casi di particolare gravità clinica
Per sospetta resistenza ad uno dei tre
farmaci di prima scelta
Per gli immigrati da Paesi ad alta
endemia
Categoria 1
FASE DI MANTENIMENTO
RMP + INI
La fase di mantenimento deve essere
protratta per 6 – 7 mesi nei casi
particolarmente gravi: meningite,
tubercolosi disseminata,
coinvolgimento multiorgano ecc.
Categoria 2 – Pazienti con recidiva
Regime raccomandato: 8 mesi
Fase iniziale (3 mesi):
– RMP + INI + ETB + SM
(SM per i primi 2 mesi)
Fase di mantenimento (5 mesi):
– RMP + INI + ETB
Categoria 2 – Paziente con persistenza di
positività batteriologica al 5° mese
(fallimento terapeutico)
In assenza di resistenze: 8 mesi (da
sommarsi al trattamento già effettuato)
Fase iniziale: 3 mesi
RMP+INI+ETB+SM (SM per i primi 2
mesi)
Fase di mantenimento: 5 mesi
RMP+INI+ETB
Il trattamento deve essere supervisionato per
almeno i primi 3 mesi (preferibilmente in
regime di ricovero ospedaliero)
Categoria 3 – Pazienti con
TBC cronica
Gestione da parte delle strutture
specialistiche di riferimento
Alta percentuale di multiresistenze e
complessità di trattamento
Guarigione solo nel 50% dei casi anche
con terapie ottimali
Necessità di antibiogramma allargato
anche ai farmaci non convenzionali
(Lab. Micobatteriologici di Riferimento)
Categoria 4 - Aspetti epidemiologici associati a
rischio di infezione da mycobacterium
tuberculosis multifarmacoresistente (MDR)
Contatto con persone affette da TBC MDR.
Contatto con soggetti affetti da TBC attiva che non
hanno risposto al trattamento: fallimenti, recidive,
etc., e di cui non è conosciuto il test di resistenza.
Contatto con individui con TBC attiva provenienti
da aree ad elevata prevalenza di MDR.
Contatto con persone che al termine del ciclo
d’induzione (2 mesi) continuano a presentare un
espettorato positivo.
Viaggiatori in zone ad alta prevalenza di ceppi
MDR.
Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2003
Regimi terapeutici consigliati
nei casi di TBC MDR (Categoria 4)
Pattern di resistenza
Regime
INH
RMP, PZA, ETB
(+ Fluorchinolonico nelle forme
diffuse o gravi)
(associata o meno a SM)
INH e RMP
(associata o meno a SM)
INH, RMP, ETB o
PZA
(associata o meno a SM)
RMP
Durata della
terapia (mesi)
6
Fluorchinolonico, PZA, ETB,
Amikacina ± agenti alternativi
(capreomicina, PAS, claritromicina,
etionamide, cicloserina, linezolid,
amoxicillina/clavulanato)
18 - 24
Fluorchinolonico (ETB o PZA
se attivi), Amikacina + agenti
alternativi
24
INH, PZA, ETB
(+ Fluorchinolonico nelle forme
diffuse o gravi)
9 - 12
Policentrica italiana
125 TBC MDR dal gennaio ’95 al dicembre ’99
provenienti da 46 Centri Pneumotisiologici
Trattati con successo 39% dei casi
70% dei casi erano trattati con almeno 3
farmaci attivi
Fattori predittivi di efficacia terapeutica erano:
– Nuovi casi di TBC MDR
– Terapia ≥ 12 mesi
Immigrazione e infezione da HIV erano i
principali fattori di rischio tra i nuovi casi di
TBC MDR
Ferrara G., Richeldi L., Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2005
Impiego di Linezolid nella terapia
di combinazione della TBC MDR
10 pazienti trattati colture negative
dopo 10-37 giorni dall’introduzione del
farmaco
7 pz. svilupparono importanti effetti
collaterali:
– 6 neuropatia periferica (regredita nel 50%
dei casi)
– 5 depressione midollare (regredita dopo
sospensione del farmaco)
Von der Lippe, J. Infect., 2005
Regimi intermittenti
Attualmente non esistono le condizioni
per una scelta di regime intermittente
Motivato da ragioni economiche
Sicurezza di risultati efficaci solo con
trattamento supervisionato
Utilizzabile in occasione di comparsa
di effetti collaterali e tossicità da
accumulo
Va considerato come una modifica al
trattamento standardizzato
Terapia supervisionata
(DOT: directly observed therapy)
Raccomandata dall’OMS come indispensabile
per il conseguimento della aderenza al
trattamento
In regime di ricovero ospedaliero deve essere
sempre eseguita la DOT
Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento
ambulatoriale presenta problemi organizzativi
in alcune realtà (carenza di personale e
difficoltà di distribuzione diretta dei farmaci)
Condizioni particolari in grado di influire potenzialmente
sulla condotta terapeutica (AIPO, 2005)
Condizione
Conseguenze
Gravidanza e allattamento
Non modifiche alla terapia standardizzata. Evitare SM.
PZA e ETB possono essere teratogeni.
Età pediatrica
Tollerabilità > adulti. Se condizioni scadenti >
epatotossicità. Evitare SM e ETB. Aggiungere Vit. B6.
Età geriatrica
Frequenti effetti collaterali. Possibili interferenze
farmacologiche con altre terapie > emivita dei farmaci.
PZA -> gotta. SM e KN dosi non > 750 mg/die.
Insufficienza renale cronica
RMP, INI, PZA si possono somministrare regolarmente.
SM e ETB in base ai valori di clearance della creatinina.
SM si somministra 4-6 ore prima della dialisi.
Epatopatia
Necessario determinare gli IFE prima dell’inizio della
terapia. Trattamento mantenuto fino a ALT > 5 volte i
valori normali
Silicosi
Trattamento standardizzato di 8 mesi
Diabete e
immunodepressione non HIV
Schema tradizionale
Obiettivi del monitoraggio
del trattamento
Valutare l’aderenza al trattamento
Individuare l’eventuale insorgenza di
effetti indesiderati
Verificare i risultati della terapia (esami
batteriologici e radiologici)
Suggerimenti per favorire
la compliance dei pazienti
Programma rigido di appuntamenti
Consegna di un prospetto terapeutico di
semplice comprensione
Moduli tradotti per gli immigrati
Utilizzo di associazioni di farmaci
Avviso al paziente che la mancata aderenza
al trattamento comporta la sospensione del
sussidio previsto dalla normativa vigente
Ricerca attiva dei pazienti che non si
presentano ai controlli
Caratteristiche degli effetti
collaterali
Tossicità: effetti che si verificano
nella maggioranza dei malati a dosaggi
particolari
Idiosincrasia: causata da alterazioni
genetiche che si traducono in risposte
abnormi
Ipersensibilità: reazioni inaspettate
su base immunologica
Tutti gli altri che non sono inquadrabili
nelle categorie precedenti
Effetti collaterali da INH in
rapporto alla patogenesi
Tossici: neuropatie ed altre reazioni a carico
del SNC e periferico, anemia, acidosi
metabolica. La sommninistrazione di Vit. B1,
anche in via preventiva, può evitare la
insorgenza di questi effetti.
Reazioni idiosincrasiche: LES, sindromi
reumatiche, emopatie, alopecia. Remissione
con la sospensione di INH.
Reazioni da ipersensibilità: febbre, asma,
dermatite, epatite. Sospensione di INH e
trattamento di fondo.
Isoniazide ed epatopatie
(Schlossberg D., 1999)
E’ possibile osservare un transitorio > di ALT
all’inizio della terapia seguito da uno
spontaneo rientro verso i valori normali.
Nel 10% dei casi > di ALT; solo l’1% epatite
franca
Comparsa di sintomatologia (nausea, vomito,
anoressia, ittero e astenia): il farmaco deve
essere sospeso; sono tollerate ALT > 3 volte i
v.n. con sintomi lievi.
In assenza di sintomatologia è possibile
tollerare fino a ALT ≥ 5 volte i v.n.
INH: interazioni
INH inibisce tappe metaboliche dei processi ossidativi
e di demetilazione dipendenti dalle vie microsomiali
del citocromo p450
INH potenziata da: PAS, insulina, teofillina,
carbamazepina
INH depotenziata da: prednisolone,
ketoconazolo, etanolo+INH acetealdeide
addotti con INH
INH e > tossicità da INH
ed etanolo
INH potenzia: dicumarolici, antiepilettici,
vincristina, benzodiazepine, aloperidolo,
antidepressivi, teofillina e levodopa.
Rieder H., 2002
Considerazioni su effetti
collaterali da RMP (Omerod LP, 1997)
I disturbi lievi e/o transitori sono di tipo
tossico e compaiono per dosi > 10 mg/kg
e > 600 mg/die.
Alte dosi possono causare insufficienza
renale severa, fenomeni emolitici e shock.
Le manifestazioni più gravi sono di tipo
immunitario e sono dovuti alla presenza di
anticorpi anti-RMP. Possibili in corso di
terapia intermittente a dosi elevate.
Epatite da RMP - INH
RMP induzione di INH idrolasi
idrazina.
Idrazina >> epatotossicità nei pazienti in
trattamento con entrambi i farmaci.
Pazienti HIV positivi sono particolarmente
esposti a questa complicanza così come
quelli affetti da epatite C cronica.
Variazioni di CFU/ml ed EBA
Pletz W.R. Antimicrob. Ag. Chemoth. 2004
Terapia
N.
Pazienti
Variazioni
EBA
in 106 CFU/ml
(log10CFU/ml)
Base
Dopo 2 gg
Dopo 5 gg
INH (6 mg/kg)
9
11,5±8,7
2,6±2,7
1,2±0,15
0,209
Moxifloxacina
(400 mg)
8
14,2±17,2
4,2±6,0
0,7±0,9
0,273
Effetti collaterali da PZA
PZA
metabolismo purina
ridotta
escrezione di acido urico
possibili
accessi gottosi
La somministrazione a giorni alterni
riduce o risolve il sintomo
Le semplici artralgie sono da ricondursi
a reazioni tossiche non connesse con il
metabolismo della purina
La somministrazione di RMP facilita
l’escrezione di acido urico
Effetti collaterali da etambutolo
Il più importante è rappresentato dalla
tossicità oculare (infrequente: ≤ 1%).
2 forme:
– interessamento fibre centrali del nervo ottico
(scotoma centrale: ridotta acuità visiva; difficoltà a
distinguere il verde dal grigio)
– interessamento periassiale (riduzione della visione
periferica; acuità e possibilità di distinguere i colori
conservate)
Anemia aplastica, polmonite eosinofila,
iperuricemia, trombocitopenia, LES (rare)
Effetti collaterali da etambutolo
Raccomandazioni
Non usare nei bambini che non discriminano i colori
Eseguire sempre un esame oculistico prima di
iniziare la terapia
La possibilità di recupero visivo è correlata con la
dose assunta e con l’entità del danno subito
Sospendere immediatamente il trattamento e
sottoporre a controllo oculistico il paziente alle
prime manifestazioni
Riferito ma non dimostrato un effetto additivo da
parte di INH
Effetti collaterali da SM
Viene assorbita molto rapidamente
per via parenterale ed eliminata per
filtrazione glomerulare.
Danni renali preesistenti possono
limitare la filtrazione >> tassi ematici
; la stessa SM può determinare
nefrotossicità.
SM: interazioni
SM potenziata: diuretici : aumento
del rischio di ototossicità
Potenziamento da parte di SM dei
curarici
con blocco
neuromuscolare e
depressione
respiratoria
Esito del trattamento (I)
Soggetti inizialmente positivi all’esame
microscopico dell’espettorato:
I pazienti con esame microscopico
dell’espettorato negativo al termine
della terapia sono definiti guariti.
I pazienti non in grado di espettorare
al termine della terapia regolarmente
eseguita sono definiti con
trattamento completato
Esito del trattamento (II)
Soggetti inizialmente negativi all’esame
microscopico dell’espettorato
Miglioramento
radiologico
Completa
del quadro clinico-
e regolare esecuzione
del ciclo terapeutico (trattamento
completato)
Esito del trattamento (III)
Fallimento terapeutico: se la positività
dell’esame diretto dell’espettorato persiste
oltre il 5° mese
Persi: pazienti che non si presentano al
controllo entro un mese dalla data stabilita
Trattamento interrotto: nel caso in cui il
medico ritenga conveniente la sospensione
del trattamento prima del suo
completamento (compliance inadeguata,
rifiuto del ricovero, effetti collaterali con
stabilità clinica e negatività batteriologica)
Ospedalizzazione - 1
Il luogo in cui trattare la TBC con
escreato positivo è molto dibattuto.
Sempre ricovero in ospedale in regime di
isolamento ?
Ambulatorio in particolari condizioni
logistiche ?
Si calcola che in Italia il 60% dei pazienti
venga trattato solo ambulatorialmente
AIPO 2004
Criteri di ospedalizzazione – 2
L’ospedalizzazione del paziente con malattia
tubercolare è riservata a casi particolari:
Condizioni cliniche gravi
Fallimento terapeutico
Scarsa compliance
Presenza di comorbosità gravi
Effetti collaterali gravi
Multiresistenza
Condizioni socioeconomiche precarie
Ospedalizzazione – 3 – Criteri di dimissione
La positività dell’espettorato non controindica la
dimissione del paziente a condizione che:
Egli dia garanzia di aderenza al
trattamento
Non presenti multiresistenze e
l’evoluzione clinico-radiologica non
propenda per esse
Non conviva con bambini o neonati
Non conviva con soggetti
immunodepressi
Non risieda in comunità
TBC e AIDS (WHO, 2003)
TBC rappresenta l’infezione
opportunistica più frequente
in associazione all’AIDS
Nel 2000: 13 milioni di TBC
HIV-correlata
TBC e AIDS
La HAART riduce significativamente il rischio di TBC
La mortalità nella TBC HIV-correlata è tuttavia
superiore rispetto a quella attesa per la sola TBC
Difficoltà di aderenza alla terapia antitubercolare e
HAART per la loro complessità, tossicità e durata
Incremento del rischio di reazioni paradosse delle
manifestazioni di TBC (riesacerbazione dei segni clinici
di TBC dopo l’inizio dell’HAART per il fenomeno
dell’immunoricostituzione)
Assenza di studi controllati e Linee Guida
TBC e AIDS - proposte
Iniziare presto la HAART in soggetti
con TBC e CD4 < 100/mm3
Dilazionare la HAART al termine del
secondo mese di terapia
antitubercolare in soggetti con CD4
compresi tra 100 – 300/mm3
Nessuna terapia antiretrovirale in
quei pazienti con CD4 > 300/mm3
STUDIO RIFART
Terapia della TBC in soggetti con coinfezione
da HIV: studio multicentrico prospettico
randomizzato per definire l’aderenza in
soggetti in trattamento antiretrovirale con
inibitori delle proteasi versus analoghi non
nucleosidici della transcrittasi inversa (14
Centri Clinici Italiani di Malattie Infettive)
REGIME A:
– RMP+INH+ETB+PZA
– Tenofovir+Emtricitabina+Efavirenz
REGIME B:
– RFT+INH+ETB+PZA
– Tenofovir+Emtricitabina+Lopinavir/Ritonavir
Obiettivi dello studio
Comparare l’aderenza alla terapia in due regimi
di trattamento antitubercolare ed antiretrovirale
in soggetti HIV positivi con TBC
Confrontare la risposta clinica e viroimmunologica per HIV nei due regimi di
trattamento
Comparare l’outcome della terapia
antitubercolare nei due regimi di trattamento
Valutare comparativamente il tasso di eventi
avversi e reazioni paradosse ai due regimi
Descrivere comparativamente il profilo
farmacocinetico delle rifamicine e degli
antiretrovirali (tenofovir, lopinavir ed efavirenz)
quando utilizzati contestualmente
Conclusioni
In Italia viene diagnosticato l’ 80%
dei casi dei quali il 75% guarisce
In Italia curiamo il 60% dei casi
Terapia lunga e complessa che
deve essere gestita da specialisti
con competenza specifica
