IL DOLORE COME
PROBLEMA
SOCIALE E IL
RUOLO DEL
FARMACISTA
Viterbo, 2 Luglio 2008
Dr Maria Sofia Rosati
(Oncologo)
PROGRAMMA DEL CORSO
19.55 Apertura lavori
20.00 Fisiopatologia del dolore
20.45 Discussione
21.00 Aspetti farmacologici relativi ai
farmaci della terapia del dolore
21.45 Discussione
22.00 Farmacovigilanza per un
appropriato impiego terapeutico
22.45 Discussione
23.00 Approccio al paziente
23.45 Discussione e chiusura lavori
“Solo agli dei
scorre la
vita, eternamente,
senza mai dolore”
(Eschilo, 525 a.C.)
“IL DOLORE È UNA SPIACEVOLE
ESPERIENZA SENSORIALE ED
EMOZIONALE ASSOCIATA AD UN
DANNO ATTUALE O POTENZIALE
DEI TESSUTI O DESCRITTA IN
TERMINI DI TALE DANNO”
(IASP,1979)
Il dolore è sempre
un'esperienza
soggettiva ed ha un
pesante impatto sulla
vita di relazione e
sugli aspetti
psicologici e sociali
della persona.
Per questo motivo va trattato nel modo più
tempestivo e completo possibile.
Ministero della salute
Prima giornata nazionale del sollievo
EPIDEMIOLOGIA
Il 40% dei pazienti trattati per dolore non
beneficia della remissione della
sintomatologia algica1
1Glajchen
M. Chronic pain: treatment barriers and strategies for clinical practice.
J Am Board Fam Pract 2001 May-Jun:14(3):211-8.
IPOTESI BIOPSICOSOCIALE DELLA NOCICEZIONE
Mente
FATTORI
CULTURALI
FATTORI
PSICOLOGICI
Corpo
FATTORI
FISIOLOGICI E
PATOLOGICI
Ambiente
FATTORI
AMBIENTALI
SNC
DOLORE: APPROCCIO MULTIDIMENSIONALE
n
o
c
i
c
e
z
i
o
n
e
cognitivo
emotivo
sociale
Torta e Lacerenza, 2002
DOLORE:
modello tradizionale vs biopsicosociale
TRADIZIONALE
BIOPSICOSOCIALE
VISIONE DEL
DOLORE
CAUSE
Come malattia
Come esperienza
malattia
multifattorialità
GESTIONE DEL
TRATTAMENTO
RUOLO DEL
PAZIENTE
OBIETTIVO
Esclusivamente
medica
passivo
Medico+paziente
Annullamento del
dolore
Qualità di vita
attivo
Leo, APA 2004,mod.
FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE
(nocicezione)
MOMENTI PATOGENETICI:
1. Trasduzione
2. Infiammazione
3. Conduzione
4. Trasmissione
5. Modulazione
6. Percezione
7. PERCEZIONE
6. MODULAZIONE
Gate control
Neurotrasmettitori
(Glutammato,
sostanza-P,
norepinefrina)
5. TRASMISSIONE
4. CONDUZIONE DEL SEGNALE
3. TRASDUZIONE DEL SEGNALE
2. INFIAMMAZIONE
1. STIMOLO NOCICETTIVO
Fibre Aδ - mieliniche
Fibre C - amieliniche
PGE, bradichinina,
sostanza-P, serotonina,
istamina
MECCANICO,FISICO,
CHIMICO…
CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE (1)
1. Classificazione per DURATA:
– ACUTO
– CRONICO
2. Classificazione per NATURA DELLO STIMOLO:
– NOCICETTIVO (SOMATICO E VISCERALE)
– NEUROPATICO
CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE (2)
SOMATICO
NOCICETTIVO
VISCERALE
DOLORE
NON
NOCICETTIVO
NEUROPATICO
DOLORE CRONICO=DOLORE MISTO
NOCICETTIVO
NEUROPATICO
MISTO
VALUTAZIONE CLINICA DEL
DOLORE:
CARATTERISTICHE
QUALITATIVE
QUANTITATIVE
TEMPORALI
CARATTERISTICHE QUALITATIVE
VENGONO IN GENERE DEFINITE
ATTRAVERSO L’UTILIZZO DI AGGETTIVI
Es. Urente, puntorio, a scosse, compressivo, a
tenaglia, a morsa
VALUTAZIONE CLINICA DEL
DOLORE:
CARATTERISTICHE
QUALITATIVE
QUANTITATIVE
TEMPORALI
CARATTERISTICHE QUANTITATIVE
• VENGONO IN GENERE VALUTATE
ATTRAVERSO SCALE DI VARIO TIPO
SEMANTICHE:
aggettivi quantitativi
NUMERICHE:
0 - 10; 0 - 100; 0 - 3
ANALOGICHE:
lineari, colori, disegni
VALUTAZIONE CLINICA DEL
DOLORE:
CARATTERISTICHE
QUALITATIVE
QUANTITATIVE
TEMPORALI
CARATTERISTICHE TEMPORALI
• quanto dura l’attacco (es. minuti, ore)
• n. ore al giorno (es. 3 ore totali)
• quando, nella giornata (es. di notte)
• ritmo (es. fine settimana)
DOLORE: IL RUOLO DEL
FARMACISTA
Il farmacista rappresenta
spesso il primo
“consigliere” del
cittadino per numerose e
frequenti patologie
dolorose.
RUOLO DEL FARMACISTA E
TIPOLOGIE DI DOLORE
Le patologie dolorose in cui il peso del farmacista
è preponderante sono:
cefalee
dismenorrea
cervico-dorso-brachialgie (tra i dolori
muscoloscheletrici non cronici)
Fonti: Healthcare Eurisko 1997 (Studio preliminare sulle forme di dolore)
RUOLO DEL FARMACISTA E
TIPOLOGIE DI DOLORE: trend
L’influenza del farmacista nella scelta dei farmaci in
queste patologie è in forte trend positivo
mal di testa (+6,8%)
dolori mestruali (+10,5%)
mal di schiena (+3%)
D
2001-1997
Fonti: Healthcare Eurisko 1997 (Studio preliminare sulle forme di dolore)
FARMACI ANALGESICI
Analgesici non oppioidi:
paracetamolo e FANS
Analgesici oppioidi
(“deboli” e “forti” )
Adiuvanti
SCALA OMS PER L’ANALGESIA
VAS 1-4
PARACETAMOLO
E AZIONE ANALGESICA
Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio il paracetamolo è
il farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore lievemoderato.
PARACETAMOLO
PARACETAMOLO
Il paracetamolo è o Non E’ un FANS?
I FANS, hanno le seguenti attività farmacologiche:
• analgesica
• antinfiammatoria
• antipiretica
• antiaggregante
PARACETAMOLO
Ma il paracetamolo è o Non E’ un FANS?
Il paracetamolo invece ha soltanto attività :
• analgesica
• antipiretica
Il paracetamolo si colloca quindi in una posizione
diversa rispetto ai FANS, per l’azione
farmacologica e il peculiare
meccanismo di azione.
Paracetamolo, FANS e ciclossigenasi (COX)
FISIOLOGIA DELLE PROSTAGLANDINE
Apparato
gastrointestinale:
le
prostaglandine
contribuiscono alla citoprotezione della mucosa gastrica
(inibiscono la secrezione acida e stimolano la secrezione di
muco nello stomaco e nell’intestino tenue)
Apparato renale: le prostaglandine influenzano la
funzionalità renale modificando il flusso ematico renale e la
funzione glomerulare e tubulare
Piastrine: le prostaglandine inibiscono l’aggregazione
piastrinica
(i
trombossani
invece
favoriscono
l’aggregazione piastrinica).
Apparato respiratorio: la PGE2 rilassa la muscolatura
bronchiale e tracheale.
Paracetamolo, FANS e ciclossigenasi (COX)
Il PARACETAMOLO, a differenza degli altri FANS, non si lega alla
COX, ma la inattiva riducendo il suo stato ossidativo. L’enzima nella
forma ridotta è infatti inattivo.
In vivo, inoltre, la capacità di inibizione del paracetamolo dipende dai
livelli intracellulari di perossidi (sostanze ossidanti). Elevati livelli di
perossidi, che si trovano ad esempio nei tessuti periferici durante
processi flogistici e nelle piastrine, inattivano il paracetamolo
neutralizzandone l’azione e riportando le ciclossigenasi dallo
stato ridotto allo stato ossidato.
Il paracetamolo inibisce la sintesi di prostaglandine nel Sistema
Nervoso Centrale mentre non inibisce la sintesi di prostaglandine
nei tessuti periferici.
PARACETAMOLO
Paracetamolo e ciclossigenasi
L’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC,
è il meccanismo con cui il paracetamolo esercita
l’azione antipiretica, mentre è solo debolmente
responsabile della sua azione analgesica…
PARACETAMOLO
Farmacodinamica
Qual è il meccanismo dell’azione analgesica del
paracetamolo?
Il paracetamolo esplica la sua azione
analgesica mediante più meccanismi, a diversi
livelli del SNC
PARACETAMOLO
Farmacodinamica
• Stimola l’attività delle vie serotoninergiche che
presiedono alla modulazione del dolore.
• Interagisce con il sistema oppioide endogeno a livello
spinale e sovraspinale.
•Interagisce con il sistema dei cannabinoidi, in particolare
a livello dei recettori di tipo 1 (CB1).
PARACETAMOLO: POSOLOGIA
Via orale:
la dose singola di paracetamolo per via orale è
approssimativamente di 60-80 mg/Kg/die da suddividere in 4-6
somministrazioni, cioè:
•15 mg/kg ogni 6 ore
•10 mg/kg ogni 4 ore
L’intervallo tra due somministrazioni non deve essere inferiore alle
quattro ore.
Numerose evidenze cliniche indicano 1000 mg come la dose
analgesica ottimale nell’adulto
CORRETTA ANALGESIA
ORE 8.00: 1 CPR DA 1000 mg
ORE 14.00: 1 CPR DA 1000 mg
ORE 20.00: 1 CPR DA 1000 mg
PARACETAMOLO: POSOLOGIA
Via rettale : per via rettale la dose quotidiana raccomandata è
approssimativamente di 90 mg/kg/die, da suddividere in 4-6
somministrazioni giornaliere, cioè all’incirca:
• 20 mg/kg ogni 6 ore.
PARACETAMOLO: TOLLERABILITA’ E SICUREZZA
Alle dosi terapeutiche il paracetamolo è un farmaco
dotato di ottima tollerabilità e con un indice di sicurezza
superiore ai FANS in quanto non inibisce la sintesi di
prostaglandine periferiche.
PARACETAMOLO: TOLLERABILITA’ E SICUREZZA
Apparato gastrointestinale: il paracetamolo non è gastrolesivo e può
essere assunto anche dai pazienti con rischio di danno gastrico.
Reni: dosi terapeutiche di paracetamolo non sono associate a
nefrotossicità.
Apparato cardiovascolare: il paracetamolo può essere impiegato
anche dai pazienti con patologie cardiovascolari e ipertensione
(non ha interazioni con diuretici e altri farmaci antipertensivi)
PARACETAMOLO: TOLLERABILITA’ E SICUREZZA
Fegato: a dosi terapeutiche il paracetamolo non ha
effetti indesiderati a livello epatico.
Aggregazione piastrinica: il paracetamolo non ha
effetti sulla aggregazione piastrinica ed è considerato
sicuro nei pazienti con disordini della coagulazione.
Sistema
respiratorio:
dosi
terapeutiche
di
paracetamolo non hanno effetti sul sistema
respiratorio e sono generalmente ben tollerate dai
pazienti asmatici.
PARACETAMOLO:
INTOSSICAZIONE ACUTA
Il paracetamolo, assunto in dosi tossiche (circa 10
grammi nell’adulto e 150 mg/Kg nel bambino) può
provocare epatotossicità a causa di un metabolita tossico
che si accumula soltanto in caso di iperdosaggio acuto.
L’intossicazione può comunque essere efficacemente
trattata somministrando farmaci che rilasciano glutatione
(N-acetilcisteina).
USCIAMO DAI LUOGHI
COMUNI!!
PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE
Associato agli oppioidi (in
co-somministrazione con
quelli
minori
e
in
somministrazione differita
con quelli maggiori) può
ridurre la dose necessaria
di oppioide fino al 25% a
parità di effetto analgesico.
PARACETAMOLO E OPPIOIDI MINORI
Paracetamolo + codeina
PARACETAMOLO e OPPIOIDI MAGGIORI
Ossicodone (5, 10, 20 mg) + Paracetamolo 325 mg: 1 cpr ogni 6 ore
…..riassumendo: il PARACETAMOLO..
•
•
•
•
•
•
•
Scarsamente tossico a dosi terapeutiche
Non ha attività antinfiammatoria
Buon antidolorifico e antipiretico
Non interferisce con l’assetto emocoagulativo
Agisce a livello centrale
Si associa agli oppiacei minori
Posologia: 1g ogni 6-8 ore. dose/die max 4g
Dolore classificato G3
nella scala OMS
(“il peggior dolore mai vissuto”)
Terapia:
• Paracetamolo 1g x 3/die
• Fentanyl td 50 mcg/ora: 1
ctt ogni 72 ore
I FANS si legano al sito catalitico delle COX e impediscono
fisicamente l’accesso dell’acido arachidonico al sito catalitico.
Questo meccanismo avviene in tutti i tessuti e cellule in cui siano
espresse le ciclossigenasi.
I FANS e le ciclossigenasi
Inibitori non selettivi: si
legano al sito catalitico
delle COX-1 e delle
COX-2
Inibitori selettivi delle
COX-2: possono
legarsi soltanto al sito
catalitico delle COX-2
AZIONI
• Antinfiammatoria
• Antalgica
• Antiaggregante
EFFETTI AVVERSI
• Gastrointestinali
• Renali
• Emocoagulativi
• Respiratori (boncospasmo)
• Epatici
• Allergici
HANNO EFFETTO TETTO
FANS: CLASSIFICAZIONE
Derivati dell’acido salicilico:
Acido acetilsalicilico
Derivati dell’acido
propionico:
Ibuprofene, Ketoprofene,
Naprossene Flurbiprofene
Derivati dell’acido acetico
e sostanze correlate:
Diclofenac, Ketorolac, Indometacina,
Sulindac
Oxicam:
Meloxicam, Piroxicam
Altri:
Nimesulide, Ac. niflumico
I principali effetti collaterali dei FANS
lesioni gastrointestinali (ulcere peptiche, perforazione o
emorragia gastrointestinale)
alterazioni della funzionalità renale
Edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza cardiaca
congestizia.
broncospasmo (i pazienti asmatici sono una categoria
particolarmente a rischio per questo effetto indesiderato)
Diuretici,
ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II:
→ I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci
antiipertensivi.
Anticoagulanti:
→ I FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il
warfarin
Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI):
→ Aumento del rischio di emorragia gastrointestinale
Corticosteroidi:
→ aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale
Antidiabetici:
→ i FANS possono aumentare l’effetto delle sulfoniluree
Ci sono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i
vari FANS?
“Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma
vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale
del paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni
tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un
farmaco possono trovare giovamento con un altro”
Guida all’uso dei farmaci 4, 2007
Ci sono differenze di tollerabilità tra i vari FANS?
“La differenza principale tra i vari tipi di FANS sta
nell’incidenza e nel tipo di effetti indesiderati”
Guida all’uso dei farmaci 4, 2007
FANS per os ed effetti gastrointestinali:
- l’ibuprofene presenta un buon profilo di tollerabilità,
superiore agli altri FANS
- Ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un
rischio intermedio
- Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio
gastrolesivo (tanto che l’EMEA ne ha limitato l’uso)
- L’azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato
dal commercio)
FANS non selettivi*
COXIB**
Nota 66
La prescrizione dei farmaci antinfiammatori non steroidei a
carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni
patologiche:
•Artropatie su base connettivitica
•Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria
•Dolore neoplastico
•Attacco acuto di gotta
*Aceclofenac, acetametacina, acido mefenamico, acido
tiaprofenico, amtolmetina, cinnoxicam, dexibuprofene,
diclofenac, diclofenac+misoprostolo, fentiazac,
flurbiprofene, furprofene, ibuprofene, indometacina,
ketoprofene, lornoxicam, meloxicam, nabumetone,
naprossene, nimesulide, oxaprozina, piroxicam,
proglumetacina, sulindac, tenoxicam;
*Celecoxib, etoricoxib
Bif XV N.1 2008
…“TROPPI PAZIENTI CONTINUANO AD
ASSUMERE FANS DOVE UN
SEMPLICE ANALGESICO, COME IL
PARACETAMOLO, PRODURREBBE GLI
STESSI BENEFICI CON UNA MINORE
TOSSICITA’”…..
News dal CSM/MCA e dall'FDA
(Committee on Safety of Medicines and Medicines Control Agency)
CSM/MCA. ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI E
SICUREZZA GASTROINTESTINALE
(Current Problems in Pharmacovigilance 2002; 28: 5)
Tabella 1. Rischio di tossicità gastrointestinale associato ai FANS
Rischio
FANS
Commento
Elevato
Azapropazone
Presenta il rischio più alto. Da utilizzare come farmaco di
seconda scelta per l'artrite reumatoide, per la spondilite
anchilosante e per la gotta acuta.
Intermedio Naprossene
Piroxicam
Indometacina
Ketoprofene
Diclofenac
Il piroxicam può essere associato ad un rischio maggiore
rispetto agli altri FANS di questo gruppo.
Basso
Presenta il rischio più basso
Ibuprofene
Storia recente:
1. Nimesulide
2. Piroxicam
3. Ketorolac
…cosa è successo?
Marzo-Maggio 2002: sospensione della commercializzazione in Finlandia
e in Spagna per la segnalazione di epatotossicità severa.
Maggio 2002: Nota Informativa Importante in tutti i paesi Europei, tra cui
l’ITALIA, nella quale si controindicava l’impiego della nimesulide in
soggetti con alterata funzionalità epatica.
Maggio 2004: revisione EMEA sulla nimesulide. Restrizione delle
indicazioni terapeutiche al trattamento sintomatico del dolore acuto, della
dismenorrea primaria e dell’osteoartrite dolorosa, modifica dello schema
posologico (dose massima consentita 200 mg/die, per il più breve tempo
possibile, ritiro dei prodotti orali contenenti dose di 200 mg).
…cosa è successo?
Maggio 2007: sospensione della commercializzazione in Irlanda.
Settembre 2007: revisione EMEA: limitazione all’uso della
nimesulide a non più di 15 giorni.
Ottobre 2007: la Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA
impone ulteriori limitazioni alla modalità di prescrizione dei preparati
contenenti nimesulide mediante la Ricetta non Ripetibile.
Rispetto ad altri FANS la nimesulide presenta il maggiore
tasso di reazioni epatotossiche (13,8%) rispetto a ketorolac
(2,8%), diclofenac (2,8%), ketoprofene (1,5%) e ibuprofene
(1,4%).
AIFA, Bif XIV N. 3 2007
AIFA, Bif XIV N. 3 2007
AIFA, Bif XIV N. 3 2007
“I dati disponibili suggeriscono l’ipotesi una reazione idiosincrasica
a causa della breve durata del trattamento” (AIFA, Bif XIV N. 3 2007)
La nimesulide viene metabolizzata a livello epatico ad un intermedio
reattivo che è stato associato a stress ossidativo, legame covalente
con le proteine epatiche e danno mitocondriale. In alcuni pazienti,
fattori, genetici e non, possono potenziare la via che porta alla
formazione del metabolita tossico o impedire la via di
detossificazione e protezione con conseguente manifestazione
clinica di epatotossicità.
Il CHMP* ha comunque concluso che “non è noto il meccanismo che
determina gli effetti epatici della nimesulide e ciò rende difficile
prevedere se il singolo paziente che assume il farmaco può essere a
rischio di sviluppare reazioni epatiche” (EMEA, 21 Settembre 2007).
* CHMP: comitato per i medicinali per uso umano dell’EMEA
25 Giugno 2007
Novembre 2007
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
Determinazione 13 Aprile 2007
Modifica degli stampati dei medicinali contenenti
ketorolac nelle formulazioni ad uso sistemico
“Evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può
essere associato a un elevato rischio di tossicità
gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando
usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per
prolungati periodi.”
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
January 22, 2004
Letter to State Boards of Pharmacy
Lettera rivolta ai farmacisti per ribadire il loro importante ruolo educazionale nella
prevenzione del sanguinamento gastrointestinale e della tossicità renale nei pazienti
che assumono FANS
“L’FDA ritiene che i
farmacisti
svolgano
un
ruolo fondamentale nella
prevenzione degli eventi
avversi. Infatti fornisce
importanti informazioni ai
pazienti e ai consumatori
riguardo l’uso appropriato
di prodotti da prescrizione
e da banco”
• Uso di farmaci concomitanti quali
anticoagulanti, corticosteroidi
• Uso concomitante di basse dosi di
aspirina o altri FANS
• Età avanzata dei pazienti (> 60 anni)
• Aumento della dose
• Precedente storia di sanguinamento
• Uso concomitante di alcool
•
•
•
•
•
•
Deplezione di volume idrico
Presenza di nefropatia
Insufficienza cardiaca congestizia
Soggetti anziani (> 65 anni)
Ipertensione
Diabete
(Current Problems in Pharmacovigilance 2002; 28: 5)
Suggerimenti per l’impiego sicuro dei FANS
• Preferire farmaci con basso profilo di tossicità
• Iniziare alle più basse dosi raccomandate
• Non utilizzare più di un FANS per via orale
contemporaneamente
• I FANS sono controindicati in pazienti con ulcera
peptica attiva
Analgesici e gravidanza
I FANS devono essere utilizzati con cautela durante la gravidanza.
“La maggior parte dei produttori consiglia di evitare l’uso
(o di usare solo se i benefici potenziali superano i
rischi)”
Guida all’uso dei farmaci 4, 2007
Il paracetamolo può essere utilizzato in tutti i trimestri di
gravidanza
“Nessuna segnalazione di pericolosità”
Guida all’uso dei farmaci 4, 2007
Analgesici e pazienti anziani
Gli episodi emorragici associati all’assunzione di aspirina o altri
FANS sono più comuni nel soggetto anziano, il quale ha maggiori
probabilità di subire conseguenze gravi o addirittura fatali. Il
rischio di effetti indesiderati da FANS aumenta se il paziente
anziano è cardiopatico o nefropatico.
Guida all’uso dei farmaci 4, 2007
Il paracetamolo è il farmaco di prima scelta per il trattamento
del dolore lieve-moderato nel paziente anziano.
American Geriatric Society, 2002
TAKE HOME MESSAGE (1)
• Il farmacista è il primo referente della maggior parte
delle manifestazioni dolorose del gradino 1 (VAS 1-4)
della scala OMS
• Una corretta valutazione di tutte le caratteristiche del
dolore può indirizzare al miglior tipo di approccio
terapeutico
• Le numerose restrizioni apportate alla terapia con
FANS obbligano ad un loro utilizzo “cosciente”
TAKE HOME MESSAGE (2)
• Il PARACETAMOLO gode di un profilo di tossicità inferiore
rispetto ai FANS convenzionali e viene oggi impiegato nella
gestione di tutti i gradini della scala del dolore con ruolo
primario (gradino 1) o di integrazione imprescindibile
(gradino2-3)
• Il PARACETAMOLO trova impiego anche in molti pazienti
in cui i FANS convenzionali sono da evitare (pazienti
anziani, soggetti con coagulopatie o trattati con
anticoagulanti, pazienti con gastro-patie acute o croniche)
