Controindicazioni ed intolleranza ai farmaci

Bertini S. - Università di Parma
[email protected]
Zaghini A. – Alma Mater
Studiorum-Università di Bologna
[email protected]
Esempi applicativi di controindicazioni e
intolleranze ai farmaci degli animali da
compagnia
DEFINIZIONE DI FARMACO
Molecola esogena in grado di apportare
una
modificazione nell’organismo
effetti terapeutici
effetti indesiderati
26/10/2010
Bertini S.-Zaghini A.
2
FANS - Farmacocinetica
I FANS sono per lo più presenti nel sangue sotto forma
ionizzata e posseggono un elevato legame farmacoproteico;
per questo si accumulano nei tessuti infiammati
La parte libera è quella farmacologicamente attiva
FANS e danno renale
Diminuzione del
flusso sanguigno
renale (malattie
cardio-vascolari
nefropatie)
Diminuzione del
volume del
sangue (cirrosi,
nefrosi, diuretici,
scompenso
cardiaco)
Pazienti non trattati
Aumento dei
vasocostrittori:
angiotensina II
catecolamine
ADH
La sintesi di PG
antagonizza gli effetti
vasocostrittori a livello
renale
I FANS inibiscono la
sintesi di PG → azione
vasocostrittrice
Pazienti trattati con
FANS
Effetti tossici dei FANS
Organo od apparato
Effetto
Tratto gastro-intestinale
Diminuzione dell’
dell’appetito, emesi, ematemesi,
dolore addominale, diarrea, melena, erosioni
superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni,
infiammazione, enteropatia da perdita di
proteine
Rene
Ridotto flusso renale, ridotta velocità
velocità di
filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi,
iperkaliemia, iperazotemia, insufficienza renale
acuta, necrosi papillare
Fegato
Aumento degli enzimi epatici, ittero
Sistema emostatico
Riduzione dell’
dell’aggregazione piastrinica, aumento
del tempo di sanguinamento
Sistema emopoietico
Depressione del midollo osseo, anemia aplastica,
anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia,
pancitopenia, metaemoglobinemia
Sistema immunitario
Reazioni allergiche
Interazioni FANS/altri farmaci
Farmaco
Effetto
Corticosteroidi
Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e
di tossicità
tossicità renale
Eparina
Aumento del rischio di sanguinamento
gastrointestinale
Aminoglicosidi
Aumento del rischio di tossicità
tossicità renale
Diuretici
I FANS possono ridurre la risposta ai diuretici
ACE-inibitori
I FANS possono ridurre la risposta a questi
farmaci
β-bloccanti
I FANS possono ridurre l’l’effetto antiipertensivo
Digossina
Aumento del rischio di tossicità
tossicità da digossina
Cisplatino
Aumento del rischio di tossicità
tossicità da cisplatino
Metotrexato
Aumento del rischio di tossicità
tossicità da metotrexato
Anticoagulanti orali
Aumento dell’
dell’effetto anticoagulante
Intossicazione da paracetamolo
Il paracetamolo è normalmente glucuronato ed escreto. In caso di
sovradosaggio si supera la capacità della glucuroniltransferasi e il
farmaco viene allora coniugato con glutatione.
Quando anche le scorte di glutatione sono finite, il paracetamolo
viene ossidato dal CYP450 in un metabolita altamente tossico (Nacetil-P-benzochinone imina) il quale provoca una necrosi epatica
spesso letale.
Il gatto ha carenza di glucuronil-transferasi e quindi è molto sensibile
alla tossicità da paracetamolo con danni ematici ed epatici.
In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo all’emoglobina con
formazione dei corpi di Heinz ed emolisi.
La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal glutatione; tuttavia la
quantità di glutatione, in presenza di alte dosi di paracetamolo è
insufficiente
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamolo
Dose tossica (os)
Sintomi clinici
Cianosi
Edemi (muso, zampe, congiuntiva)
Anoressia, depressione, letargia
Difficoltà respiratorie
Vomito
Metaemoglobinemia
Metaemoglobinuria
Emolisi
Formazione dei corpi di Heinz
Ittero
Necrosi epatica
Gatto: 50/120 mg/kg
Cane: 200 mg/kg
Intossicazione da paracetamolo
Terapia
Far vomitare l’animale (se l’ingestione è recente) +
carbone attivato
Ossigenoterapia (in presenza di cianosi)
NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o i.v., poi 70
mg/kg ogni 6 h per 36-72h)
Acido ascorbico (Vitamina C) 30-60 mg/kg, os o i.v., ogni
6h
Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane
Ac. acetilsalicilico
Le aspirine tamponate NON modificano il
pH gastrico
T1/2 (h)
Cane
Gatto
Cavallo
Bovino
Capra
Suino
8.6
37.6
1.0
0.54
0.80
5.9
Dose
(mg/kg)
10 – 40
10 – 40
15 – 100
100
50 – 100
30
Intervallo
(h)
8 – 12
48 – 72
24
24 ??
12 – 24
12
Intossicazione da aspirina
Intossicazione da FANS
“Dosages in dogs and cats
should not be extrapolated
from recommended human
dosages”
Ulcere da FANS
Esistono almeno due isoforme della COX
COX-1 / COX2
Stimolo fisiologico
Stomaco
Piastrine
Rene
COX-1
costitutiva
TXA2 PGI2 PGE2
Funzione fisiologica
Stimolo infiammatorio
COX-2
Inducibile
PGI2
PGE2
Infiammazione
Citochine
Endotossine
Mitogeni
COX-1 / COX-2:
COX buona / COX cattiva ?
Acido arachidonico
COX-1
(costitutiva)
LOX
COX-2
(inducibile)
FANS
Integrità della mucosa GI
Aggregazione piastrinica
Funzione renale
Infiammazione, dolore
Febbre
Morbo di Alzheimer
Neoplasie
Guarigione ferite/ulcere
Ischemia (SNC)
Funzione sulla riproduzione
Metabolismo osseo
Rene: secrezione di renina
Protezione vascolare
Altre funzioni?
FANS / COX-2 inibitori
selettivi
Aspirina a basse dosi
Inibitori selettivi COX-2
↓ sintesi TXA2
↓ sintesi PGI2
anti-trombotico
pro-trombotico
COX-2 inibitori selettivi
Principali effetti indesiderati
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib
CS-502
Possibile effetto pro-trombotico
(bloccano le prostacicline, che hanno
attività antiaggregante e
vasodilatatore).
Aumento % infarto miocardico
rispetto ai tradionali FANS nell’uomo
Ritardano morfologicamente e
meccanicamente la maturazione del
callo osseo e ritardano la guarigione
delle fratture
Coliti
Possibile riduzione della fertilità
Reazioni allergiche, talvolta anafilassi
1a Gen.
2a Gen.
In studio
Effetti indesiderati
indesiderati
Effetti
Più comuni per somministrazioni prolungate ad alte dosi
Soppressione della risposta ad infezioni e della guarigione da
traumi, ulcera peptica
scarsa
scarsa
cicatrizzazione
cicatrizzazione ferite
ferite
pelle
pelle sottile
sottile
cataratta
cataratta
Sindrome di Cushing
Effetti correlati a:
Tipo di steroide
Dose, durata
Via di somministrazione
Schema posologico
necrosi
necrosi asettica
asettica
testa
testa del
del femore
femore
zampe
zampe sottili
sottili
aumento
aumento grasso
grasso
addome
addome
maggior
maggior sensibilità
sensibilità
ad
ad infezioni
infezioni
Effetti indesiderati
indesiderati
Effetti
Osteoporosi → predisposizione alle fratture
↓ assorbimento di calcio e ↑ eliminazione renale
↑ trascrizione gene della collagenasi con maggiore degradazione del collagene
↓ attività degli osteoblasti e fibroblasti e ↑ quella degli osteoclasti
Tendenza alla iperglicemia (possibile sviluppo di diabete conclamato)
Ipotrofia muscolare e debolezza
Negli animali giovani ci può essere ritardo nella crescita
Un minore apporto di sangue all’osso può portare alla necrosi asettica della testa
del femore
Effetti indesiderati
indesiderati
Effetti
Glaucoma, cataratta
Aumento della pressione endocranica, disturbi della coagulazione
Ipertensione a causa di:
1. Ritenzione Na+ e di acqua
2. Aumento effetti catecolamine
3. Aumento della espressione genica dei recettori per
noradrenalina e angiotensina II
Effetto di primo passaggio
Un farmaco somministrato per os può subire reazioni
biotrasformative per:
•
Gli enzimi della mucosa del tratto gastro-enterico
Flora microbica
Fegato
•
•
Attenzione alla BIODISPONIBILITA’!!
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
Intestino
Dose 100 mg
Fegato
80 mg
circolo sistemico
20 mg
Vena porta
metabolismo 1°
passaggio 60 mg
non assorbito 20 mg
Una parte del metabolismo di 1° passaggio avviene anche nella parte intestinale
Legame farmaco-proteico
Per farmaci molto legati alle proteine plasmatiche:
Maggiori rischi di sovradosaggio per saturazione dei siti di
legame con le proteine plasmatiche
Un farmaco A può spiazzare dal legame un altro farmaco B
con minore affinità di legame con aumento della
concentrazione plasmatica del farmaco B
Maggiore rischio di effetti indesiderati
Farmaci molto legati...
–
–
–
–
–
–
–
–
FANS
warfarin
ceftiofur
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
Fattori che modificano il legame
farmaco-proteico
Ogni modificazione del tasso di proteine
plasmatiche:
–
–
–
–
–
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto (e di eventuali effetti tossici)
– Aumento della velocità di eliminazione
Interazione tra rifampicina e
metadone
Nei tossicodipendenti affetti da tubercolosi, in
trattamento con metadone, la rifampicina evoca il quadro
clinico della sindrome d’astinenza da oppioidi
Infatti si verifica un aumentato metabolismo del
metadone dovuto all’induzione degli enzimi microsomiali
epatici ad opera della rifampicina
Metabolismo dei farmaci
Sono frequenti e documentati, specie nell’uomo, i polimorfismi genetici,
con minore o maggiore attività innata di isoforme del CYP450
Due fenomeni acquisiti molto importanti sono l’inibizione e l’induzione
enzimatica
Inibizione enzimatica:
Molte sostanze inibiscono isoforme del CYP450 per cui se si cosomministra
un farmaco substrato dello stesso enzima, si avrà aumento della
concentrazione plasmatica del secondo farmaco, con possibili effetti
tossici. Ad esempio: ketoconazolo (si lega irreversibilmente al Fe3+ del
CYP3A4) cimetidina, cloramfenicolo, macrolidi, succo di
pompelmo
Induzione enzimatica:
Altre sostanze aumentano la sintesi del CYP450, con minore efficacia del
farmaco cosomministrato. Ad esempio: barbiturici, etanolo, rifampicina,
carbamazepina, crucifere
Piretroidi
Ampiamente utilizzati per l’uomo e per gli animali, ma:
•
Pesci
Uccelli
Rettili
Tutte le specie che dispongono di reazioni di
biotrasformazione poco efficaci
•
•
•
Molto sensibili
Fluorochinoloni
ARTROPATIA-ARTRALGIE
•Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per
il cane; no per il gatto) PREMATURA OSSIFICAZIONE
•Meccanismo non definito tossico diretto; blocco DNA sintesi
condrociti dei proteoglicani; (deficienza Mg)
•Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i
chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la
enrofloxacina
•Mai dimostrata una persistenza del problema “artropatico” nei casi
che hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno
riportato deficit accrescitivi
26/10/2010
Bertini S.-Zaghini A.
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Ivermectina
(avermectine)
PARTICOLARE
SENSIBILITA’
DEPRESSANTI – RAZZA COLLIE
AGLI
EFFETTI
•Particolare sensibilità di razza, comunque con differenze
individuali
•Probabile causa: mutazione recessiva del gene MDR1
(multidrug resistance) che determina la sintesi di una
glicoproteina P “non corretta”, che non sarebbe in grado
di “attivarsi” per espellere l’ivermectina dal SNC
(accumulo di ivermectina)
26/10/2010
Bertini S.-Zaghini A.
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ANTIBATTERICI
FLORA INTESTINALE DEL CONIGLIO E’
PARTICOLARMENTE DELICATA
•Attenzione alla somministrazione di antibatterici per via
orale
•Attenzione, soprattutto, agli antibatterici ad ampio
spettro d’azione
•Attenzione ad antibatterici somministrati per
parenterale ed eliminati con la bile in forma attiva
26/10/2010
Bertini S.-Zaghini A.
via
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L’uso non corretto dei farmaci può provocare vari
disordini
Attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio
Buona conoscenza della cinetica nelle specie
target
Attenzione alle interazioni farmaceutiche o
farmacologiche
Attenzione alle interazioni con molecole endogene
26/10/2010
Bertini S.-Zaghini A.
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Attenzione alla “eccessiva medicalizzazione
della vita”!!
Grazie per l’attenzione
“Piccole gioie”
gioie”
Kandinsky (1915)
26/10/2010
Bertini S.-Zaghini A.
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