Le emoglobinopatie
Le emoglobinopatie sono le alterazioni genetiche più diffuse al mondo: si stima che
il 7-10% circa della popolazione mondiale sia affetto da un’alterazione di un gene
emoglobinico, con figli malati, nati ogni anno in un numero compreso tra 300.000 e
500.000. Nell’ambito di queste patologie, circa il 70% di soggetti presenta alterazioni
responsabili di anemia falciforme.
I geni che causano disordini talassemici e falcemizzanti sono comuni nei soggetti di
origine africana, mediterranea, mediorientale, indiana, caraibica, centro e sud-americana.
Fenomeni quali l’immigrazione di popoli provenienti da zone ad alta incidenza di
emoglobinopatie, la consuetudine del matrimonio tra consanguinei, il numero crescente di
matrimoni misti tra soggetti di etnie diverse e di adozioni internazionali stanno rendendo
sempre più diffuso anche nel nostro Paese questo tipo di disordini.
L’emoglobina (Hb) è una molecola formata da due coppie di catene globiniche,
distinte, a seconda delle loro caratteristiche, in α, β, γ, δ, ε, ζ.
L’emoglobina normale adulta (HbA) è formata da due catene α
e due β e rappresenta circa il 97% dell’emoglobina nell’adulto.
La restante quota di Hb nell’adulto è rappresentata dall’Hb
fetale (HbF, α2γ2) e dall’HbA2 (α2δ2).
Le catene sono assemblate in combinazioni che caratterizzano
sia le emoglobine “normali” sia quelle cosiddette patologiche,
dove sono presenti assemblaggi non fisiologici (ad esempio, 4
catene β) o catene con anomalie.
Le emoglobinopatie sono alterazioni delle catene globiniche dell’emoglobina; tra queste
possiamo distinguere difetti di sintesi, che danno luogo alle talassemie o microcitemie e
difetti di struttura, che danno luogo alle varianti emoglobiniche.
Talassemie
Le talassemie sono malattie caratterizzate dal difetto di sintesi delle catene globiniche. La
catena deficitaria dà il nome al tipo di talassemia (β-talassemia e α–talassemia).
Talassemie β
I geni che codificano per la catena β si trovano in ciascun cromosoma 11 (materno e
paterno).
Gli eterozigoti (una catena β sana ed una catena β alterata) presentano una lieve anemia
microcitica generalmente asintomatica (talassemia minor).
La gravità dei quadri clinici (fino alle più gravi: talassemie intermedia o major) dipende
dal grado di sbilanciamento della sintesi globinica e quindi dall’eccesso relativo di catene α
che, precipitando nei precursori midollari degli eritrociti, determinano la loro morte
prematura (eritropoiesi inefficace).
La talassemia major diviene pienamente manifesta a partire dal secondo semestre di vita
quando scompare l’emoglobina fetale.
Le diverse forme di β talassemia sono caratterizzate dall’aumento compensatorio della
produzione di catene globiniche δ e, quindi, di HbA2, circostanza che ne consente in
genere l’identificazione.
Talassemie α
I geni che codificano per le catene α sono posizionati, in doppia coppia, in ciascun
cromosoma 16 (materno e paterno). L’esistenza di due doppie coppie permette una
maggiore quantità di espressioni di quadri α-talassemici.
Nell’α-talassemia, come conseguenza della riduzione o assenza di catene α si può avere
un accumulo di catene β (nell’adulto) e di catene γ (nel neonato) che portano alla
formazione di emoglobine patologiche, rispettivamente HbH (β4) e Bart’s (γ4).
Gli aspetti clinici dipendono dal numero dei geni colpiti. La maggior parte dei portatori
carenti dell’espressione di uno o due geni è asintomatica o presenta una modesta anemia
microcitica, mentre quando funziona un solo gene si ha la più grave malattia da HbH.
Piccole quantità (1-3%) di HbH possono essere presenti alla nascita anche in caso di αtalassemia lieve, mentre valori più elevati (10-25%) si ritrovano nella malattia da HbH.
L’HbBart (γ4) si trova nel cordone ombelicale in caso di idrope fetale (α0 thal omozigote)
malattia che non consente la nascita del soggetto colpito.
Varianti emoglobiniche
Le varianti emoglobiniche possono essere distinte in comuni e rare.
Le varianti comuni riguardano milioni di persone; sono state per lo più selezionate dalla
malaria per il vantaggio selettivo del portatore in ambiente malarico (HbS e C). Sono
generalmente silenti, ma possono interagire con altri difetti molecolari più severi (doppie
eterozigosi, spesso clinicamente evidenti). Le varianti rare risultano da mutazioni
individuali o familiari e sono generalmente asintomatiche; talora sono associate a
condizioni cliniche come emolisi (emoglobine instabili) o, nel caso di emoglobine con
alterata affinità per l’ossigeno, a policitemia (aumentata affinità) o cianosi (ridotta affinità).
Il numero di varianti osservate e caratterizzate è in continuo aumento (attualmente circa
1000).
La prevalenza varia considerevolmente in rapporto alla posizione geografica ed al gruppo
etnico. Questo spiega i motivi per i quali in questo periodo di grandi e continue migrazioni,
ha assunto grande importanza lo studio dei difetti emoglobinici.
I Paesi di diffusione sono, per tipo di Hb:
HbS: Africa centrale e occidentale,
Penisola arabica, India; in Italia è
frequente nella Sicilia orientale;
HbC: Africa (in particolare Africa
occidentale);
HbE: Sud-est asiatico; si è diffuso
attraverso la via della seta;
HbDPunjab India del nord; diffusa per la
via della seta.
In queste varianti i difetti di struttura riguardano tutti la catena β.
I portatori (eterozigoti) di HbS, C e D sono asintomatici, mentre i portatori di HbE
presentano una lieve microcitosi e ipocromia. La doppia eterozigosi HbE/β-talassemia dà
luogo ad un fenotipo talassemico da medio a severo.
I portatori di HbS sono spesso anche portatori di α-talassemia e questa combinazione può
essere associata ad anemia microcitica ipocromica.
I portatori di HbS hanno circa il 40% di HbS e il 60% di HbA. La quantità di HbA è
sufficiente per avere un fenotipo normale, tuttavia in particolari condizioni (ipossia,
disidratazione, sforzi fisici importanti) si possono verificare crisi anche nei soggetti
eterozigoti.
Identificare precocemente la presenza di una talassemia o di una variante
emoglobinica può consentire migliori possibilità di cura di questi pazienti, con una
migliore qualità di vita.
E’ importante, per qualunque coppia di genitori, conoscere la propria condizione rispetto a
tali alterazioni genetiche prima di mettere al mondo dei figli; questo perché:
ogni
carattere
ereditario
è
trasmesso da due geni: uno
paterno e l’altro materno;
nel caso in cui entrambi i genitori
siano portatori sani del gene della
talassemia o della drepanocitosi
c’è una probabilità del 25% a
concepimento di mettere al mondo
un figlio malato;
anche nel caso in cui uno dei
genitori sia portatore sano del
gene della talassemia e l’altro
portatore sano del gene della
drepanocitosi vi è una probabilità
del 25% di mettere al mondo un figlio malato.
In base a queste considerazioni, presso il Servizio Immunotrasfusionale di Pordenone è
stato introdotto uno screening su tutti i neonati da genitori provenienti da aree “a rischio”.
Il logico completamento di questa attività è rappresentato dalla diagnosi molecolare dei
difetti globinici a conferma, ove richiesto, dei risultati positivi o dubbi allo screening ,
eseguita presso la SSD di Citogenetica e Biologia Molecolare di Pordenone . La diagnosi
molecolare, oltre a fornire l’unica diagnosi di certezza possibile in questo campo, potrà
permettere nuove strategie preventive, essenzialmente basate sulla divulgazione di
informazioni esaurienti alla comunità e sulla possibilità di accesso alla diagnosi prenatale
per le gravidanze a rischio, al fine di evitare la nascita incontrollata di bambini affetti da
gravi patologie in popolazioni ignare del rischio genetico.
