Talassemie ed Emoglobinopatie
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Talassemie ed Emoglobinopatie Corso di formazione professionale per Medici e Pediatri di famiglia Dott. Antonio Amato Centro Studi Microcitemie di Roma Fiumicino, 28 Settembre 2013 Ferrara, estate 1947: screening per la talassemia GENETICA DELLA MICROCITEMIA TRASMISSIONE EREDITARIA DELLA MICROCITEMIA EMOGLOBINOPATIE Difetti emoglobinici • di sintesi > Talassemie • di struttura > Varianti emoglobiniche • di struttura e di sintesi > Varianti Hb talassemiche I DIFETTI DEI GENI GLOBINICI CHE DANNO ORIGINE A MICROCITEMIA SONO SEMPRE CAUSA DI UNA RIDOTTA O ASSENTE ESPRESSIONE FUNZIONALE DEL GENE E QUINDI DI UNA RIDOTTA O ASSENTE SINTESI DELLA RELATIVA CATENA GLOBINICA. QUESTA È LA CARATTERISTICA COSTANTE E ASSOLUTAMENTE SPECIFICA DI TUTTE LE TALASSEMIE MANCA O È APPENA RICONOSCIBILE SOLO NELLE TALASSEMIE SILENTI MORBO DI COOLEY (o anemia mediterranea o talassemia maior) ITTERO EMOLITICO CON RESISTENZA GLOBULARE AUMENTATA (o malattia di Rietti-Greppi-Micheli o talassemia intermedia) MICROCITEMIA di Silvestroni e Bianco (o talassemia minima o trait talassemico) DIFETTI DEI GENI GLOBINICI CHE CAUSANO MICROCITEMIA • DELEZIONI • MUTAZIONI PUNTIFORMI IN UN ESONE O INTRONE (SOSTITUZIONE DI UNA BASE AZOTATA CON UN’ALTRA), CHE ALTERANO QUANTITATIVAMENTE LA SINTESI GLOBINICA LE MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE GLOBINICO ALTERANO: • la trascrizione del DNA • la maturazione dell’RNA • la traduzione dell’mRNA • la stabilità della catena globinica MICROCITEMIE DA MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE Difetti di trascrizione + tal lievi o silenti Difetti di splicing + tal gravi o ° tal Difetti di traduzione ° tal -101 CT -87 CT -86 CA IVS I-110 GA IVS II-745 CG IVSI-1 GA IVS II-1 GA Cod. 27 GT Cod. 39 CT Frameshift 6 (-A) QUADRI CLINICI DELLE TALASSEMIE PORTATORI ETEROZIGOTI Sono di regola soggetti sani che hanno però quasi sempre un colorito pallido e spesso astenia FENOTIPO EMATOLOGICO, EMOGLOBINICO, GLOBINOSINTETICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI TAL PREPARATI DI SANGUE PERIFERICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI TAL microcitemia marcata microcitemia silente FENOTIPO EMATOLOGICO, EMOGLOBINICO, GLOBINOSINTETICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI TAL EMOGLOBINA Struttura quaternaria: 4 catene globiniche uguali 2 a 2 • globina > 141 aa • β globina > 146 aa • globina > 146 aa • globina > 146 aa Hb Nell’adulto Nel neonato A: 22 > 96% <15% A2: 22 <3.2% <0.5% F: 22 <1% 65-85% FISIOPATOLOGIA DELLA TALASSEMIA MAIOR catene in modesta quantità catene in normale quantità catene in scarsissima quantità o assenti eccesso di catene libere distruzione eritroblastica endomidollare sangue circolante; emazie con Hb F e con Hb A2 midollo osseo breve sopravvivenza e sequestro splenico eritropoiesi inefficace anemia splenomegalia iperplasia, iperattività midollare trasfusioni di sangue iperassorbimento Fe intestinale alterazioni scheletriche emocromatosi complicanze d’organo ESAME EMOCROMOCITOMETRICO DI MALATO DI MORBO DI COOLEY NON TRASFUSO SANGUE PERIFERICO DI MALATO DI TAL MAIOR QUADRO EMOGLOBINICO NELLA TAL MAIOR MALATI DI TAL MAIOR NON CURATI ENORME SPLENOMEGALIA GRAVI ALTERAZIONI CRANIO-FACCIALI DECORSO DELLA TAL MAIOR OGGI COMPLICANZE • ENDOCRINOPATIA (ipogonadismo, diabete, ipotiroidismo) • CARDIOPATIA (da anemia, ipersiderosi, pregresse miocarditi da virus cardiotropi) • OSTEOPOROSI • EPATOPATIA (da ipersiderosi e da virus epatotropi) • DANNI OSSIDATIVI della membrana eritrocitaria ed iperemolisi • IPERASSORBIMENTO di Fe intestinale IPERSIDEROSI VISCERALE NELLA TAL MAIOR MIOCARDIO Altissima emosiderosi e fatti degenerativi delle cellule miocardiche FEGATO Massiccia ipersiderosi e quadro complessivo di cirrosi SOPRAVVIVENZA ATTUALE • Fino al 4° decennio ed oltre. • Condizioni di vita quasi normali. • Non rara la procreazione. CAUSE DI MORTE • Cardiopatia 70% • Epatopatia <10% TALASSEMIA INTERMEDIA E’ UNA MALATTIA CHE HA UN QUADRO CLINICO ASSAI SIMILE A QUELLO DELLA TAL MAIOR, MA MOLTO MENO GRAVE. IL MALATO NON E’ TRASFUSIONE-DIPENDENTE, HA UNA QUALITA’ DISCRETA E UNA NORMALE DURATA DI VITA IN BASE AL GENOTIPO SI DISTINGUONO: • TAL INTERMEDIA • TAL INTERMEDIA GLI STUDI SUL DNA DEI GENI GLOBINICI HANNO DUNQUE RISOLTO LE DIFFICOLTA’ DEGLI ANNI ’50 RIGUARDO ALLA CONDIZIONE GENETICA PROPRIA DELLA TAL INT. HANNO DIMOSTRATO CHE ANCHE IN QUESTA AFFEZIONE SONO PRESENTI DUE DIFETTI TALASSEMICI, MA CHE UNO DI ESSI E’ COSTANTEMENTE UN DIFETTO LIEVE O SILENTE ALTRI FATTORI MODULATORI DELLA GRAVITA’ DEL QUADRO CLINICO NELLE TALASSEMIE • DIFETTI TALASSEMICI • DIFETTI DEI GENI CHE CAUSANO L’ESPRESSIONE DI QUESTI GENI ANCHE NELLA VITA POST-FETALE. LA PRESENZA DI QUESTI DIFETTI ACCANTO AL GENOTIPO DI UNA TAL MAIOR FA SI CHE IL QUADRO CLINICO SIA SOLTANTO QUELLO DI UNA TALASSEMIA INTERMEDIA MORFOLOGIA DELLE EMAZIE CIRCOLANTI NELLE TALASSEMIE INTERMEDIE QUADRO EMOGLOBINICO NELLE TALASSEMIE INTERMEDIE QUADRO CLINICO DELLE TALASSEMIE INTERMEDIE EVIDENTI • • • • • • • • • • SVILUPPO FISICO E QUALITA’ DI VITA DISCRETI ANEMIA FIN DALL’INFANZIA LIEVI ALTERAZIONI SCHELETRICHE RITARDATO SVILUPPO PUBERALE CARDIOPATIA LIEVE EPATO-SPLENOMEGALIA – COLELITIASI MASSE ERITROPOIETICHE EXTRAMIDOLLARI MANIFESTAZIONI TROMBO-EMBOLICHE ULCERAZIONI CRONICHE MALLEOLARI IPERBILIRUBINEMIA (da forte distruzione in circolo di emazie gravemente alterate e conseguente progressivo aumento della splenomegalia) • SIDEROSI DA IPERASSORBIMENTO DI Fe INTESTINALE (lieve nelle a tal int) • AGGRAVAMENTO DEL QUADRO CLINICO CON L’ETA’ ULCERE MALLEOLARI BILATERALI IN MALATO DI TAL INT EMOGLOBINOPATIE Difetti emoglobinici • di sintesi > Talassemie • di struttura > Varianti emoglobiniche • di struttura e di sintesi > Varianti Hb talassemiche Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova In natura sono teoricamente presenti circa 2.500 varianti Hb. Ad oggi ne sono state identificate e caratterizzate oltre 1.500: • Varianti : 721 • Varianti : 832 • Varianti : 128 • Varianti : 107 Dati aggiornati a Settembre 2013 VARIANTI IDENTIFICATE PRESSO IL CENTRO STUDI MICROCITEMIE ROMA • Hb Roma 115 (G17) ala val (lievemente instabile) • Hb L’Aquila 106 (G8) leu val (lievemente instabile) • Hb Siirt 27 (B9) ala gly (silente) • Hb Filottrano 120 (-A) ( talassemia intermedia dominante) PRINCIPALI CONSEGUENZE DELLA MUTAZIONE DI UN SINGOLO NUCLEOTIDE CON RELATIVA SOSTITUZIONE DI UN AMINOACIDO IN UNA CATENA GLOBINICA COSTITUENTE L’Hb • Differente carica elettrica totale • Diversa affinità per l’ossigeno • Instabilità Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova Hb S Eterozigote (Beta 6 (A3) GluVal) • Origini: Nicaragua • Sesso: F • Età: 34 anni Dati Ematologici: RBC 4.42 106/l Hb 13.1 g/dl MCV 89 fl • R.G.O.: 99% • Morfologia eritrocitaria: Anisocitosi + Sideremia: 81 /dl Fenomeno falciforme: presente Hb D Dati emoglobinici: • Elettroforesi alcalina: Hb A2 1,8% Hb F 3,0% Hb lenta 40,0% • HPLC (HA8160): Hb A2 4,3% Hb S/C Window 39,5% Hb F 0,3% Hb S Normale da Robert P Hebbel – Pathobiology of SCD in R Hoffman: Hematology (fourth Edition) MANIFESTAZIONI CLINICHE Le crisi della malattia falcemica • vaso-occlusive (periostio-osso, intestino, polmone, SNC-retina) • emolitiche • aplastiche • sequestro splenico (o epato-splenico) RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA FISIOPATOLOGIA E DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE da Gino Schilirò – Clinica e terapia della malattia microdrepanocitica. SEE - Firenze
