Talassemie ed Emoglobinopatie

Talassemie ed Emoglobinopatie
Corso di formazione professionale per Medici e Pediatri di famiglia
Dott. Antonio Amato
Centro Studi Microcitemie di Roma
Fiumicino, 28 Settembre 2013
Ferrara, estate 1947: screening per la talassemia
GENETICA DELLA MICROCITEMIA
TRASMISSIONE EREDITARIA
DELLA MICROCITEMIA
EMOGLOBINOPATIE
Difetti emoglobinici
• di sintesi > Talassemie
• di struttura > Varianti emoglobiniche
• di struttura e di sintesi > Varianti Hb talassemiche
I DIFETTI DEI GENI GLOBINICI CHE DANNO ORIGINE A MICROCITEMIA
SONO SEMPRE CAUSA DI UNA RIDOTTA O ASSENTE ESPRESSIONE
FUNZIONALE DEL GENE E QUINDI DI UNA RIDOTTA O ASSENTE SINTESI
DELLA RELATIVA CATENA GLOBINICA.
QUESTA È LA CARATTERISTICA COSTANTE E ASSOLUTAMENTE
SPECIFICA DI TUTTE LE TALASSEMIE
MANCA O È APPENA RICONOSCIBILE SOLO NELLE TALASSEMIE SILENTI
MORBO DI COOLEY
(o anemia mediterranea o talassemia maior)
ITTERO EMOLITICO CON RESISTENZA GLOBULARE
AUMENTATA
(o malattia di Rietti-Greppi-Micheli o talassemia intermedia)
MICROCITEMIA
di Silvestroni e Bianco
(o talassemia minima o trait talassemico)
DIFETTI DEI GENI GLOBINICI CHE CAUSANO
MICROCITEMIA
• DELEZIONI
• MUTAZIONI PUNTIFORMI IN UN ESONE O
INTRONE (SOSTITUZIONE DI UNA BASE AZOTATA
CON UN’ALTRA), CHE ALTERANO
QUANTITATIVAMENTE LA SINTESI GLOBINICA
LE MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE
GLOBINICO ALTERANO:
• la trascrizione del DNA
• la maturazione dell’RNA
• la traduzione dell’mRNA
• la stabilità della catena globinica
MICROCITEMIE DA MUTAZIONI PUNTIFORMI
DEL GENE 
Difetti di trascrizione
+ tal lievi o silenti
Difetti di splicing
+ tal gravi o ° tal
Difetti di traduzione
° tal
-101 CT
-87 CT
-86 CA
IVS I-110 GA
IVS II-745 CG
IVSI-1 GA
IVS II-1 GA
Cod. 27 GT
Cod. 39 CT
Frameshift 6 (-A)
QUADRI CLINICI DELLE TALASSEMIE
PORTATORI ETEROZIGOTI
Sono di regola soggetti sani che hanno però quasi
sempre un colorito pallido e spesso astenia
FENOTIPO EMATOLOGICO, EMOGLOBINICO,
GLOBINOSINTETICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI  TAL
PREPARATI DI SANGUE PERIFERICO DI PORTATORI
ETEROZIGOTI DI  TAL
 microcitemia marcata
 microcitemia silente
FENOTIPO EMATOLOGICO, EMOGLOBINICO,
GLOBINOSINTETICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI  TAL
EMOGLOBINA
Struttura quaternaria:
4 catene globiniche uguali 2 a 2
•  globina > 141 aa
• β globina > 146 aa
•  globina > 146 aa
•  globina > 146 aa
Hb
Nell’adulto
Nel neonato
A: 22
> 96%
<15%
A2: 22
<3.2%
<0.5%
F: 22
<1%
65-85%
FISIOPATOLOGIA DELLA
TALASSEMIA MAIOR
catene  in modesta
quantità
catene  in normale
quantità
catene  in scarsissima
quantità o assenti
eccesso di catene 
libere
distruzione
eritroblastica
endomidollare
sangue circolante;
emazie con Hb F
e con Hb A2
midollo osseo
breve sopravvivenza e
sequestro splenico
eritropoiesi
inefficace
anemia
splenomegalia
iperplasia,
iperattività midollare
trasfusioni
di sangue
iperassorbimento Fe
intestinale
alterazioni
scheletriche
emocromatosi
complicanze d’organo
ESAME EMOCROMOCITOMETRICO DI MALATO DI
MORBO DI COOLEY NON TRASFUSO
SANGUE PERIFERICO DI MALATO DI TAL MAIOR
QUADRO EMOGLOBINICO NELLA TAL MAIOR
MALATI DI TAL MAIOR NON CURATI
ENORME
SPLENOMEGALIA
GRAVI ALTERAZIONI
CRANIO-FACCIALI
DECORSO DELLA TAL MAIOR OGGI
COMPLICANZE
• ENDOCRINOPATIA (ipogonadismo, diabete, ipotiroidismo)
• CARDIOPATIA (da anemia, ipersiderosi, pregresse miocarditi da
virus cardiotropi)
• OSTEOPOROSI
• EPATOPATIA (da ipersiderosi e da virus epatotropi)
• DANNI OSSIDATIVI della membrana eritrocitaria ed iperemolisi
• IPERASSORBIMENTO di Fe intestinale
IPERSIDEROSI VISCERALE NELLA TAL MAIOR
MIOCARDIO
Altissima emosiderosi e fatti degenerativi
delle cellule miocardiche
FEGATO
Massiccia ipersiderosi e quadro
complessivo di cirrosi
SOPRAVVIVENZA ATTUALE
• Fino al 4° decennio ed oltre.
• Condizioni di vita quasi normali.
• Non rara la procreazione.
CAUSE DI MORTE
• Cardiopatia 70%
• Epatopatia <10%
TALASSEMIA INTERMEDIA
E’ UNA MALATTIA CHE HA UN QUADRO CLINICO ASSAI SIMILE A
QUELLO DELLA TAL MAIOR, MA MOLTO MENO GRAVE.
IL MALATO NON E’ TRASFUSIONE-DIPENDENTE, HA UNA QUALITA’
DISCRETA E UNA NORMALE DURATA DI VITA
IN BASE AL GENOTIPO SI DISTINGUONO:
•  TAL INTERMEDIA
•  TAL INTERMEDIA
GLI STUDI SUL DNA DEI GENI GLOBINICI HANNO
DUNQUE RISOLTO LE DIFFICOLTA’ DEGLI ANNI ’50
RIGUARDO ALLA CONDIZIONE GENETICA
PROPRIA DELLA  TAL INT. HANNO DIMOSTRATO
CHE ANCHE IN QUESTA AFFEZIONE SONO
PRESENTI DUE DIFETTI TALASSEMICI, MA CHE
UNO DI ESSI E’ COSTANTEMENTE UN DIFETTO
LIEVE O SILENTE
ALTRI FATTORI MODULATORI DELLA GRAVITA’
DEL QUADRO CLINICO NELLE TALASSEMIE
• DIFETTI  TALASSEMICI
• DIFETTI DEI GENI  CHE CAUSANO L’ESPRESSIONE DI QUESTI
GENI ANCHE NELLA VITA POST-FETALE. LA PRESENZA DI QUESTI
DIFETTI ACCANTO AL GENOTIPO DI UNA TAL MAIOR FA SI CHE
IL QUADRO CLINICO SIA SOLTANTO QUELLO DI UNA 
TALASSEMIA INTERMEDIA
MORFOLOGIA DELLE EMAZIE CIRCOLANTI
NELLE TALASSEMIE INTERMEDIE
QUADRO EMOGLOBINICO NELLE
 TALASSEMIE INTERMEDIE
QUADRO CLINICO DELLE
TALASSEMIE INTERMEDIE EVIDENTI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
SVILUPPO FISICO E QUALITA’ DI VITA DISCRETI
ANEMIA FIN DALL’INFANZIA
LIEVI ALTERAZIONI SCHELETRICHE
RITARDATO SVILUPPO PUBERALE
CARDIOPATIA LIEVE
EPATO-SPLENOMEGALIA – COLELITIASI
MASSE ERITROPOIETICHE EXTRAMIDOLLARI
MANIFESTAZIONI TROMBO-EMBOLICHE
ULCERAZIONI CRONICHE MALLEOLARI
IPERBILIRUBINEMIA (da forte distruzione in circolo di emazie gravemente
alterate e conseguente progressivo aumento della splenomegalia)
• SIDEROSI DA IPERASSORBIMENTO DI Fe INTESTINALE (lieve nelle a tal int)
• AGGRAVAMENTO DEL QUADRO CLINICO CON L’ETA’
ULCERE MALLEOLARI BILATERALI IN MALATO DI
 TAL INT
EMOGLOBINOPATIE
Difetti emoglobinici
• di sintesi > Talassemie
• di struttura > Varianti emoglobiniche
• di struttura e di sintesi > Varianti Hb talassemiche
Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova
In natura sono teoricamente presenti circa 2.500
varianti Hb.
Ad oggi ne sono state identificate e caratterizzate
oltre 1.500:
• Varianti : 721
• Varianti : 832
• Varianti : 128
• Varianti : 107
Dati aggiornati a Settembre 2013
VARIANTI IDENTIFICATE PRESSO IL CENTRO
STUDI MICROCITEMIE ROMA
• Hb Roma
115 (G17) ala  val
(lievemente instabile)
• Hb L’Aquila
106 (G8) leu  val
(lievemente instabile)
• Hb Siirt
27 (B9) ala  gly
(silente)
• Hb Filottrano 120 (-A)
( talassemia intermedia dominante)
PRINCIPALI CONSEGUENZE DELLA MUTAZIONE DI
UN SINGOLO NUCLEOTIDE CON RELATIVA
SOSTITUZIONE DI UN AMINOACIDO IN UNA
CATENA GLOBINICA COSTITUENTE L’Hb
• Differente carica elettrica totale
• Diversa affinità per l’ossigeno
• Instabilità
Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova
Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova
Giovanni Ivaldi – Ospedali Galliera, Genova
Hb S Eterozigote (Beta 6 (A3) GluVal)
• Origini: Nicaragua
• Sesso: F
• Età: 34 anni
Dati Ematologici:
RBC 4.42 106/l
Hb 13.1 g/dl
MCV 89 fl
• R.G.O.: 99%
• Morfologia eritrocitaria: Anisocitosi +
Sideremia: 81 /dl
Fenomeno falciforme: presente
Hb D
Dati emoglobinici:
• Elettroforesi alcalina: Hb A2 1,8%
Hb F 3,0%
Hb lenta 40,0%
• HPLC (HA8160): Hb A2 4,3%
Hb S/C Window 39,5%
Hb F 0,3%
Hb S
Normale
da Robert P Hebbel – Pathobiology of SCD in R Hoffman: Hematology (fourth Edition)
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Le crisi della malattia falcemica
• vaso-occlusive (periostio-osso, intestino, polmone, SNC-retina)
• emolitiche
• aplastiche
• sequestro splenico (o epato-splenico)
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA FISIOPATOLOGIA E DELLE
MANIFESTAZIONI CLINICHE
da Gino Schilirò – Clinica e terapia della malattia microdrepanocitica. SEE - Firenze