ricerca dei geni che controllano la produzione del

TALASSEMIE
Prof. Carla Renata Arciola
 Le SINDROMI TALASSEMICHE o TALASSEMIE sono disordini ereditari
della sintesi emoglobinica nelle quali un difetto genetico comporta RIDUZIONE o
ABOLIZIONE DELLA SINTESI DI UNA O PIÙ CATENE GLOBINICHE con alterazione dei
normali rapporti fra le diverse catene globiniche e con conseguenze ematologiche
e cliniche di diversa gravità.
 I DIFETTI GENETICI che sono alla base delle sindromi talassemiche sono molto
numerosi ed eterogenei, mentre le loro espressioni cliniche o fenotipiche sono
relativamente limitate: ne consegue che lo stesso quadro clinico può essere dovuto
ad alterazioni genetiche estremamente diverse.
 Le sindromi talassemiche sono probabilmente le condizioni morbose ereditarie
più diffuse nel mondo: BACINO DEL MEDITERRANEO, Sud-Est asiatico, Nord
Africa, Nord America. In queste regioni sono diffuse anche alcune varianti
strutturali dell’Hb (es. HbS) per cui non è infrequente che uno stesso individuo
possa essere simultaneamente portatore di uno o più geni per una sindrome
talassemica. Grande eterogeneità genetica e, in piccola parte, clinica.
CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLE TALASSEMIE
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-TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene 
-TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene 
-TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene 
-TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene  nella vita fetale e di
catene  nella vita adulta
CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE TALASSEMIE
 THALASSEMIA MAIOR: forma grave nella quale la sopravvivenza dipende
dalle trasfusioni
 THALASSEMIA INTERMEDIA: condizione meno grave, ma sintomatica, con Hb
compresa fra 6 e 9 g/dl e fabbisogno solo saltuario di trasfusioni
 THALASSEMIA MINOR: lieve anemia (Hb > 9g/dl) e modiche manifestazioni
cliniche
 THALASSEMIA MINIMA O TRAIT TALASSEMICO: assenza di anemia, alterazioni
degli eritrociti e della composizione emoglobinica
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METODI PER LA DIAGNOSI E LO STUDIO DELLE SINDROMI
TALASSEMICHE
 Esame emocromocitometrico completo (Hb, MCH, MCHC, MCV)
 Esame dello striscio di sangue periferico per lo studio della morfologia
eritrocitaria
 Conteggio dei reticolociti
 Esame della resistenza osmotica eritrocitaria
 Esame elettroforetico dell’Hb
 Valutazione quantitativa dell’Hb fetale mediante tecnica della
denaturazione alcalina
 Valutazione quantitativa dello stato del ferro (sideremia e
transferrinemia, ferritina sierica)
 Studio della sintesi delle catene globiniche in vitro
 Diagnostica molecolare (studio dei geni dell’Hb, di esecuzione non
routinaria)
 Estensione degli studi ai familiari
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EMOGLOBINA
 E’ una proteina TETRAMERICA ed è una proteina CONIUGATA. E’ infatti
costituita da quattro subunità e ciascuna di queste è costituita da una
catena polipeptidica e da un gruppo ferroso, l’eme (parte prostetica della
molecola). Le quattro catene polipeptidiche sono uguali a due a due e
costituiscono la parte proteica vera e propria della molecola.
 La globina è sintetizzata nei ribosomi, mentre l’eme nei mitocondri.
 Sul cromosoma 16 si trovano i geni che codificano per le catene di tipo
alfa (,  ), sul cromosoma 11 quelli che codificano per le catene di tipo
non alfa (G A).

Hb embrionali (22, 2)
Hb fetale(2)
Hb adulto(22)
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-talassemie
 -talassemia omozigote: è il morbo di Cooley
Fisiopatologia del morbo di Cooley
All’interno degli eritroblasti: assenza di catene , eccesso di catene  che, incapaci di formare tetrametri, precipitano
nell’eritroblasto, danneggiandolo irreversibilmente e provocandone la morte intramidollare. I pochi eritrociti
immessi in circolo vanno incontro a sequestro da parte degli organi emocateretici e, così, a precoce emolisi.
L’eritropoiesi inefficace e l’iperemolisi periferica sono cause di anemia. L’anemia è a sua volta stimolo per
l’increzione di eritropoietina renale con conseguente iperplasia midollare eritroblastica (deformità scheletriche). Il
vantaggio selettivo a livello midollare degli eritroblasti in cui sono sintetizzate catene , porta all’aumento dell’Hb
fetale. Questo riduce la formazione di eritroblasti con precipitati di catene  intraglobulari, ma accentua la
situazione anemica per l’elevata affinità dell’HbF per l’O2 che, perciò, non è ceduto ai tessuti.
Aspetti ematologici e clinici del morbo di Cooley:
ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA GRAVE, anisopoichilocitosi; epatosplenomegalia, alterazioni scheletriche;
patologia da sovraccarico di ferro: epatopatia, miocardiopatia, endocrinopatie (ipogonadismo ipogonadotropo).
La terapia inizialmente adottata, consistente in ripetute trasfusioni, prolungava la sopravvivenza degli ammalati, in
quanto correttiva dell’anemia, ma aggravava la patologia da sovraccarico di ferro. L’attuale associazione di
ipertrasfusioni con somministrazione di chelanti del ferro ha notevolmente migliorato il quadro clinico e la
sopravvivenza, ma non impedisce completamente, anche per il prolungarsi del trattamento, la patologia da
sovraccarico.
 -talassemia eterozigote: eterogeneità nell’espressione clinica del
difetto genetico
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-talassemie
 sindrome dell’idrope feto-placentaredi Bart: diffusa nel SudEst asiatico, è incompatibile con la vita
 malattia con emoglobina H quadro clinico di talassemia
intermedia.
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GENETICA MOLECOLARE
 FRAMESHIFT
Cioè slittamento nella lettura del codice per delezione di uno o più nucleotidi
 CREAZIONE DI UN CODONE DI STOP O DI UN CODONE NON SENSO
Ad esempio per mutazioni puntiformi, con prematuro arresto della traduzione
 INTERFERENZA NELLO SPLICING DEGLI ESONI
Per mutazioni anche puntiformi nella giunzione esone-introne e interferenza nella
riunione degli esoni dopo lo spicing. Associate a talassemia 
 CREAZIONE DI NUOVI SITI DI SPLICING
Con incorporazione di una parte dell’introne nell’esone per cui l’mRNA non può
essere usato per una sintesi di catene normali. si può avere produzione di RNA
mutante. Sono associate a talassemia 
 MUTAZIONE DI UNA SINGOLA BASE UPSTREAM AL 5’
nella regione regolatrice con alterazione nella trascrizione di mRNA
 DELEZIONE DI SEGMENTI GENICI COMPRENDENTI NUMEROSE BASI
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