ricerca dei geni che controllano la produzione del
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TALASSEMIE Prof. Carla Renata Arciola Le SINDROMI TALASSEMICHE o TALASSEMIE sono disordini ereditari della sintesi emoglobinica nelle quali un difetto genetico comporta RIDUZIONE o ABOLIZIONE DELLA SINTESI DI UNA O PIÙ CATENE GLOBINICHE con alterazione dei normali rapporti fra le diverse catene globiniche e con conseguenze ematologiche e cliniche di diversa gravità. I DIFETTI GENETICI che sono alla base delle sindromi talassemiche sono molto numerosi ed eterogenei, mentre le loro espressioni cliniche o fenotipiche sono relativamente limitate: ne consegue che lo stesso quadro clinico può essere dovuto ad alterazioni genetiche estremamente diverse. Le sindromi talassemiche sono probabilmente le condizioni morbose ereditarie più diffuse nel mondo: BACINO DEL MEDITERRANEO, Sud-Est asiatico, Nord Africa, Nord America. In queste regioni sono diffuse anche alcune varianti strutturali dell’Hb (es. HbS) per cui non è infrequente che uno stesso individuo possa essere simultaneamente portatore di uno o più geni per una sindrome talassemica. Grande eterogeneità genetica e, in piccola parte, clinica. CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLE TALASSEMIE -TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene -TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene -TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene -TALASSEMIA: sintesi ridotta o nulla di catene nella vita fetale e di catene nella vita adulta CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE TALASSEMIE THALASSEMIA MAIOR: forma grave nella quale la sopravvivenza dipende dalle trasfusioni THALASSEMIA INTERMEDIA: condizione meno grave, ma sintomatica, con Hb compresa fra 6 e 9 g/dl e fabbisogno solo saltuario di trasfusioni THALASSEMIA MINOR: lieve anemia (Hb > 9g/dl) e modiche manifestazioni cliniche THALASSEMIA MINIMA O TRAIT TALASSEMICO: assenza di anemia, alterazioni degli eritrociti e della composizione emoglobinica 2 METODI PER LA DIAGNOSI E LO STUDIO DELLE SINDROMI TALASSEMICHE Esame emocromocitometrico completo (Hb, MCH, MCHC, MCV) Esame dello striscio di sangue periferico per lo studio della morfologia eritrocitaria Conteggio dei reticolociti Esame della resistenza osmotica eritrocitaria Esame elettroforetico dell’Hb Valutazione quantitativa dell’Hb fetale mediante tecnica della denaturazione alcalina Valutazione quantitativa dello stato del ferro (sideremia e transferrinemia, ferritina sierica) Studio della sintesi delle catene globiniche in vitro Diagnostica molecolare (studio dei geni dell’Hb, di esecuzione non routinaria) Estensione degli studi ai familiari 3 EMOGLOBINA E’ una proteina TETRAMERICA ed è una proteina CONIUGATA. E’ infatti costituita da quattro subunità e ciascuna di queste è costituita da una catena polipeptidica e da un gruppo ferroso, l’eme (parte prostetica della molecola). Le quattro catene polipeptidiche sono uguali a due a due e costituiscono la parte proteica vera e propria della molecola. La globina è sintetizzata nei ribosomi, mentre l’eme nei mitocondri. Sul cromosoma 16 si trovano i geni che codificano per le catene di tipo alfa (, ), sul cromosoma 11 quelli che codificano per le catene di tipo non alfa (G A). Hb embrionali (22, 2) Hb fetale(2) Hb adulto(22) 4 -talassemie -talassemia omozigote: è il morbo di Cooley Fisiopatologia del morbo di Cooley All’interno degli eritroblasti: assenza di catene , eccesso di catene che, incapaci di formare tetrametri, precipitano nell’eritroblasto, danneggiandolo irreversibilmente e provocandone la morte intramidollare. I pochi eritrociti immessi in circolo vanno incontro a sequestro da parte degli organi emocateretici e, così, a precoce emolisi. L’eritropoiesi inefficace e l’iperemolisi periferica sono cause di anemia. L’anemia è a sua volta stimolo per l’increzione di eritropoietina renale con conseguente iperplasia midollare eritroblastica (deformità scheletriche). Il vantaggio selettivo a livello midollare degli eritroblasti in cui sono sintetizzate catene , porta all’aumento dell’Hb fetale. Questo riduce la formazione di eritroblasti con precipitati di catene intraglobulari, ma accentua la situazione anemica per l’elevata affinità dell’HbF per l’O2 che, perciò, non è ceduto ai tessuti. Aspetti ematologici e clinici del morbo di Cooley: ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA GRAVE, anisopoichilocitosi; epatosplenomegalia, alterazioni scheletriche; patologia da sovraccarico di ferro: epatopatia, miocardiopatia, endocrinopatie (ipogonadismo ipogonadotropo). La terapia inizialmente adottata, consistente in ripetute trasfusioni, prolungava la sopravvivenza degli ammalati, in quanto correttiva dell’anemia, ma aggravava la patologia da sovraccarico di ferro. L’attuale associazione di ipertrasfusioni con somministrazione di chelanti del ferro ha notevolmente migliorato il quadro clinico e la sopravvivenza, ma non impedisce completamente, anche per il prolungarsi del trattamento, la patologia da sovraccarico. -talassemia eterozigote: eterogeneità nell’espressione clinica del difetto genetico 5 -talassemie sindrome dell’idrope feto-placentaredi Bart: diffusa nel SudEst asiatico, è incompatibile con la vita malattia con emoglobina H quadro clinico di talassemia intermedia. 6 GENETICA MOLECOLARE FRAMESHIFT Cioè slittamento nella lettura del codice per delezione di uno o più nucleotidi CREAZIONE DI UN CODONE DI STOP O DI UN CODONE NON SENSO Ad esempio per mutazioni puntiformi, con prematuro arresto della traduzione INTERFERENZA NELLO SPLICING DEGLI ESONI Per mutazioni anche puntiformi nella giunzione esone-introne e interferenza nella riunione degli esoni dopo lo spicing. Associate a talassemia CREAZIONE DI NUOVI SITI DI SPLICING Con incorporazione di una parte dell’introne nell’esone per cui l’mRNA non può essere usato per una sintesi di catene normali. si può avere produzione di RNA mutante. Sono associate a talassemia MUTAZIONE DI UNA SINGOLA BASE UPSTREAM AL 5’ nella regione regolatrice con alterazione nella trascrizione di mRNA DELEZIONE DI SEGMENTI GENICI COMPRENDENTI NUMEROSE BASI 7
