P003 IPEROSSALURIA PRIMARIA TIPO 3: DIAGNOSI

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IPEROSSALURIA PRIMARIA TIPO 3: DIAGNOSI MOLECOLARE DEL GENE HOGA1
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A. Pellle , R. Sebastiano , D. Giachino , G. Mandrile , M. De Marchi
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SSD Genetica Medica, Dip. Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino, AOU S. Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)
Le iperossalurie primarie(PH) sono un gruppo di rare malattie a trasmissione autosomica recessiva, che si manifestano, per
lo più in età infantile, con alti livelli di ossalato urinario e plasmatico, nefrolitiasi, nefrocalcinosi e insufficienza renale cronica.
Sono ben note la PH1, causata dalla perdita o ridotta funzione dell'enzima epatico alanina-gliossalato aminotransferasi
(AGXT) e la PH2, determinata dal deficit dell'enzima gliossalato reduttasi/idrossipiruvato reduttasi (GRHPR).
Di recente è stata descritta la PH3, causata da mutazioni del gene HOGA1, codificante per l'enzima mitocondriale
4idrossi2ossoglutarato aldolasi. Questo enzima ubiquitario, espresso maggiormente nel fegato e rene, catalizza il passaggio finale del metabolismo mitocondriale dell'idrossiprolina che porta alla produzione di gliossalato e piruvato a partire dal
4idrossi2ossoglutarato (HOG). Sono state descritte mutazioni missenso, nulle e di splicing. Pertanto, anche se non è stato
ancora chiarito l’esatto meccanismo, si ritiene che l’inattivazione di questo enzima porti ad un aumento nei mitocondri e
nel citoplasma di HOG, che può essere convertito a gliossalato da altri enzimi(LDH e GR).
Nei casi fino ad ora descritti il fenotipo di PH3 è peculiare in quanto si manifesta con urolitiasi ad esordio precoce (in media
a 7 mesi di vita) e rapida progressione del danno renale, seguita da una remissione clinica ma non biochimica a circa 4
anni di età.
Il nostro laboratorio si occupa già da anni della diagnosi molecolare di PH1 e 2 ed è membro del gruppo OxalEurope (gruppo
europeo di studio per PH, www.oxaleurope.com). Al fine di garantire la completezza delle indagini molecolari abbiamo
iniziato l'analisi del gene HOGA1, proposta ai pazienti PH negativi per mutazioni nei geni AGXT e GRHPR(Cochat, 2012).
Il gene HOGA1(10q24.2) è composto da 7 esoni (327aa) e viene analizzato mediante sequenziamento diretto della sequenza codificante e di 5’ e 3’ UTR.
In analogia alle altre forme di PH si ipotizzano possibili delezioni del gene HOGA1, per cui è in corso la valutazione di uno
specifico kit MLPA (B.Beck, OxalEurope).
E’ auspicabile una maggior attenzione a questo gruppo di malattie, largamente sottodiagnosticate, al fine di garantire un
adeguato trattamento ai pazienti.