Farmacologia
15/05/07
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Che dovete sapere della chemioterapia:2 tipi sostanzialmente di
chemioterapia,antibatterica e antineoplastica.l’anno prossimo faremo la
chemioterapia antineoplastica,però ci sono delle differenze che vi fanno capire la
tossicità dei farmaci. La chemioterapia antibatterica è composta da classi di farmaci
che sostanzialmente sono estremamente semplici,a parte una classe singola quella
degli aminoglicosidi che è composta da farmaci abbastanza tossici e che hanno come
effetti tossici più importanti l’ototossicità.La chemioterapia antineoplastica benché
dovrebbe rivolgersi a cellule in qualche modo diverse non ha la stessa
sicurezza,perché i farmaci chemioterapici antibiotici sono estremamente
specifici(pensate alla penicillina che non può essere tossica nei confronti delle cellule
eucariotiche che non hanno la tipica parete batterica).Anche quando il meccanismo
d’azione potrebbe interferire con enzimi sostanzialmente simili,e questo è il caso dei
chinoloni,ancora le differenze molecolari del target bersaglio sono tali che
l’antibiotico riesce a discriminare tra l’enzima batterico e l’enzima eucaristico anche
se sostanzialmente fanno la stessa cosa;cosa che invece nella chemioterapia
antineoplastica non succede:la cellula antineoplastica per i meccanismi d’azione dei
farmaci antineoplastici non fa differenza;per esempio tra i bianchi neoplastici una
classe importante è quella degli attivanti polifunzionali che si legano all’azoto
numero sette della guanina provocando la distruzione del dna e la morte della
cellula:non c’è nessuna differenza tra l’azoto della guanina di una cellula neoplastica
e quello di una cellula normale e ciò spiega la grande tossicità dei farmaci
chemioterapici antineoplastici rispetto a quelli antibatterici. Infatti la tossicità da
antibiotici molto spesso non è collegata al loro meccanismo d’azione,mentre la
tossicità degli antineoplastici è collegata proprio a quello,tanto è vero che l’alopecia
problemi alle unghie alterazioni del midollo osseo sono tutte patologie a carico di
tessuti a elevata replicazione dove a essere colpita è proprio la base di questa
replicazione cioè il dna,mentre invece le tossicità degli antibiotici sono dovute alla
particolare struttura del farmaco non al meccanismo d’azione. L’ototossicità degli
aminoglicosidi non ha niente a che vedere col loro meccanismo d’azione,come del
resto le penicilline il cui effetto tossico maggiore è l’allergia. Questo è il lato positivo
della chemioterapia antibiotica;il lato negativo è che l’uso indiscriminato degli
antibiotici ha portato alla selezione di ceppi resistenti. La pressione selettiva è
maggiore rispetto alla velocità con cui vengono scoperti nuovi antibiotici perché noi
abbiamo antibiotici che interferiscono con tutte le tappe metaboliche di una cellula
batterica e ciò comporta una selezione sempre più specifica dei ceppi resistenti:è stato
calcolato che se per prossimi 50 anni si procederà cosi noi non avremo più farmaci
per curare anche le più semplici infezioni. Le penicilline sono state le prime ad essere
scoperte,gli ultimi sono i chinoloni:scoperta casuale abbastanza
recente,1962,l’attività il metabolica intermedio della clorochina,farmaco
antimalarico,si è scoperto che aveva anche proprietà antibatteriche.Anche i
sulfamidici e la penicillina(scoperta prima che da fleming da un medico napoletano
che osservò che quando il comune provvedeva alla pulizia degli impianti dell’acqua
potabile aumentavano i casi di gastroenterite nei bambini perché venivano distrutte le
muffe lì presenti che producevano penicillina)sono stati scoperti casualmente. I
chinoloni possono essere divisi in tre generazioni e si modificano in qualche modo le
attività sui batteri e cambiano anche le proprietà farmacocinetiche:dal ’62 al ’74
prima e seconda generazione poi dal ’74 terza generazione che hanno alcuni
vantaggi,tra cui una maggiore biodisponibilità,una maggiore moderabilità e sono
anche ad ampio spettro;generalmente quelli di terza generazione sono migliori
rispetto a quelli di seconda e di prima,ciò non vuol dire che quelli di terza
sostituiscono del tutto quelli di seconda e di prima perché c’è sempre il problema
della resistenza:pensate alle cefalosporine,quelle di terza generazione sono le più
usate ma in alcuni ospedali si è tornati a usare quelle di seconda generazione perché
si erano create delle resistenze alla terza generazione. Perciò l’utilizzo dei farmaci è
un utilizzo dinamico perché più si usa un farmaco più aumenta la pressione di
selezione che seleziona agenti resistenti,e ciò è uno svantaggio per la terapia
antibiotica però può essere sfruttato perché scompaiono ceppi resistenti alla
generazione precedente. I farmaci di terza generazione devono essere ricordati;la
struttura chimica è importante perché stabilisce la specificità della molecola:la
prolina 04(mi sembra di aver sentito così) del secondo anello e il gruppo carbossilico
sono indispensabili perchè questa è la parte attiva che permette all’antibiotico di
agire. Le modificazioni a livello delle conformazioni base degli atomi di carbonio
influenzano la farmacocinetica del farmaco e quindi possono migliorare
l’assorbimento e la penetrazione a livello della cellula batterica,infatti sono farmaci
che devono entrare nella cellula per agire non come le penicilline o le cefalosporine
che agiscono al di fuori delle cellula e ciò significa anche che in farmacoterapia
antibiotica in teoria antibiotici con diversi meccanismi d’azione possono avere effetti
sinergici possono essere associati:per esempio associare penicillina a un
aminoglicoside o ad un chinolone non soltanto riduce la formazione di ceppi
resistenti ma può anche potenziare l’azione degli antibiotici perché la distruzione
della parete batterica facilita l’ingresso del farmaco che deve agire
dall’interno(aminoglicoside,tetracicline,i chinoloni).La cinetica è quella
classica:vengono assorbiti nell’apparato gastrointestinale,seguono il circolo
enteroepatico e vengono eliminati a livello delle vie urinarie dove hanno anche la loro
segregazione principale. Hanno una distribuzione ampia:polmone fegato cuore osso
con una concentrazione minima inibente assolutamente alta per determinati ceppi
batterici. La emivita è piuttosto lunga e consente somministrazioni per quanto
riguarda le infezioni sistemiche dove la distribuzione è maggiore ogni 8-12 ore,ogni
12-24 ore per quanta riguarda le infezioni locali. Da ricordare all’esame:tiocillina
bactrim e ciclosporina possono dare problemi;la tiocillina è un farmaco altamente
tossico,il bactrim interagisce con i meccanismi della coagulazione e la ciclosporina è
un immunosoppressore tossico. Ciò significa che poiché viene inibito il metabolismo
di questi farmaci e aumentano le concentrazioni sieriche in caso di terapie
concomitanti,bisogna aggiustare le dosi di questi altri farmaci per evitare effetti
collaterali o tossici. quindi ricordare che i più importanti farmaci con cui
interagiscono i chinoloni sono la teofillina, il bactrim e la ciclosporina. L’azione dei
chinoloni si svolge sul Dna che è presente superavvolto nel nucleo:prima della
replicazione si deve svolgere la superelica e ciò è fatto dalla topoisomerasi nelle
cellule eucariotiche e dalla girasi nelle cellule batteriche:come agisce il
chinolone?agisce inibendo la dnagirasi quindi inibendo lo svolgimento della super
elica del dna,quindi inibendo la replicazione e la trascrizione del dna. questo è un
esempio della specificità di questi farmaci:mentre è intuitivo che una penicillina sia
altamente specifica semplicemente perché la parete batterica non è presente, la girasi
e la topoisomerasi in realtà non hanno differenze molecolari così spiccate tra di loro
eppure il farmaco in questo caso riesce benissimo a discriminare tra l’enzima
batterico e l’enzima eucaristico e vi spiega perché i chinoloni sono altamente
specifici. Anche i chinoloni pur essendo farmaci recenti hanno il problema comune
agli altri farmaci cioè quello di essere soggetti una selezionare ceppi resistenti. Sono
due i tipi di resistenza ai fluorochinoloni:mutazioni cromosomiche anche abbastanza
comuni che provocano alterazioni o alla dna girasi o alla permeabilità di membrana.
Gli effetti tossici dei chinoloni in realtà sono pochi:il danno importante è quello alla
cartilagine di accrescimento,un po’ come succede con le tetracicline;però questo
effetto tossico interessa solo una fascia d’età(e la gravidanza)ma dopo i 12 anni
possono essere somministrati.(gli aminoglicosidi invece hanno tossicità che interessa
tutte le fasce d’età:l’ototossicità degli aminoglicosidi interessa sia l’apparato uditivo
che quello vestibolare:dopo un po’ i sintomi vestibolari scompaiono no perché si
rigenerano i neuroni ma perché i centri corticali e sottocorticali…,la sordità invece è
persistente).Per gli aminoglicosidi c’è un picco di tossicità tra le persone nate negli
anni 60 perché venivano dati in maniera spropositata;negli anni 70 si è avuto lo stesso
problema con le tetracicline.
L’impiego clinico dei fluorochinoloni:infezioni urinarie,prostati,infezioni
respiratorie,non sono indicati per faringite e otite,sono indicati per l’otite da
pseudomonas areuginosa,per sinusite bronchite,polmonite e fibrosi cistica,infezioni
dermatologiche e intestinali,sono utili anche per alcune infezioni a trasmissione
sessuale per l’osteomielite cronica e per la chemioprofilassi.Le tetracicline possono
sostituire a volte i chinoloni. Il trimetrophim può essere usato nelle uretriti,ma
l’insorgenza di ceppi resistenti è alta e quindi è meglio usare i chinoloni.
Quando spiegate la tossicità focalizzatevi sugli aspetti tossici caratteristici di ogni
antibiotico perché sono diversi e vanno saputi.
GIUSEPPE MAZZITELLI
