Chinoloni di I e II generazione
Generalità
I chinoloni sono considerati come chemioterapici, ovvero
antibatterici di sintesi.
Attualmente
si
conoscono
tre
generazioni
di
chinoloni
antibatterici:
La prima generazione comprende l’acido Nalidissico
(struttura
naftiridinica),
l’acido
Ossolinico
(nucleo
chinolinico), la Cinossacina (nucleo cinnolinico) e l’acido
Piromidico (struttura pirido[2,3-d]pirimidinica) (fig. 1).
La seconda generazione comprende l’acido Pipemidico
(struttura pirido[2,3-d]pirimidinica), la Rosossacina, la
Milossacina e la Flumechina
(tutte con nucleo
chinolinico) (Artico,2000) (fig. 1).
La terza generazione, al momento la più importante, è
quella dei fluorochinoloni che a loro volta sono classificati
in:
-Fluorochinoloni di prima generazione, short acting:
Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Ciprofloxacina,
Enoxacina;
-Fluorochinoloni di prima generazione, long acting:
Pefloxacina, Rufloxacina (Bassetti, 2001);
-Fluorochinoloni di seconda generazione: Lomefloxacina,
Fleroxacina, Sparfloxacina, Moxifloxacina, Trovafloxacina,
Temofloxacina, Gemifloxacina, Gatifloxacina, Tosufloxacina,
Clinafloxacina (Neuman, 2003).
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O
O
COOH
N
CH3
N
COOH
O
N
O
CH3
CH3
Acido nalidissico
Acido ossolinico
O
O
COOH
COOH
O
N
N
O
N
N
N
N
CH3
CH3
Acido pipemidico
Cinnossacina
O
O
COOH
O
COOH
N
N
N
O
N
N
O
HN
CH3
CH3
Acido pipemidico
Milossacina
O
O
COOH
COOH
F
N
N
N
CH3
Rosossacina
CH3
Flumechina
Figura 1.
Nello specifico, i chinoloni di prima e di seconda generazione
sono classificati come chinoloni urinari in quanto sono
impiegati esclusivamente nelle infezioni delle vie urinarie a
2
causa degli scarsi livelli ematici; mentre i fluorochinoloni
sono definiti chinoloni sistemici in quanto sono caratterizzati
da un’ottima diffusione tissutale.
A prescindere dal tipo di classificazione, tutti i chinoloni ed i
fluorochinoloni hanno in comune:
-identica modalità d’azione;
-resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico;
-alcuni effetti indesiderati: fototossicità, neurotossicità e
tossicità cartilaginea (Neuman, 2003).
Relazione struttura-attività.
La struttura chimica di base è quella dei 4 chinoloni, ossia degli
azachinoloni, con un gruppo carbossilico in posizione 3
(Goodman e Gilman, 2003).
Lo studio delle relazioni struttura attività ha permesso di mettere
in evidenza che la caratteristica indispensabile perché si
manifesti l’attività antibatterica è la presenza del gruppo 1,4diidro-4-piridon-3-carbossilico, comune a tutti i chinoloni e solo
eccezionalmente sostituito da quello isosterico (sostituzione del CH= con –N=) 1,4-diidro-4-piridazinon-3-carbossilico (Artico,
2000).
Così pure la sostituzione del gruppo etile con un metile o con un
alchile omologo superiore (propile, butile) fornisce prodotti privi
di attività. In genere solo i gruppi equivalenti all’etile (libero o
inglobato in strutture cicliche) conservano l’attività. I principali
gruppi e porzioni di ciclo etile-equivalenti comprendono
3
metossile, metilamino, ciclopropile, fenile (maggiore ingombro
sterico) (Artico, 2000).
Poichè si verifica una perdita di attività biologica con la
sostituzione 2-metil e 2-idrossi, le modifiche al C-2 sono
generalmente considerate sfavorevoli.
I derivati chinolonici che presentano un anello tra la posizione 1
e 2 hanno dimostrato avere attività biologica. Analoghi con un
ponte solfuro come il chinolone benzotiazolo [3,2-a] ha
dimostrato un’alta attività in vitro (Chu et al., 1990).
E’ da tenere presente che l’attività antibatterica dei chinoloni
dipende strettamente dalla funzione carbossilica libera; infatti la
sua trasformazione in estere o ammide annulla praticamente
l’attività, che viene perduta anche con la sostituzione del
carbossile con gruppi similari (CN, COCH3, SO2CH3) (Artico,
2000).
Inoltre nella struttura dei chinoloni l’azoto in posizione 1 ed il
gruppo chetonico in 4 non possono essere rimpiazzati senza
perdita dell’attività antibatterica (Neuman, 2003).
E’ stato osservato che la planarità tra il gruppo 4-cheto e 3carbossilico è un criterio fondamentale per l’attività biologica dei
chinoloni (Chu et al., 1990).
I chinoloni di seconda generazione, di cui il tipico rappresentante
è l’acido Pipemidico, presentano il vantaggio rispetto ai
chinoloni di prima generazione di essere particolarmente attivi
contro Pseudomonas aeruginosa e Proteus spp, principali
responsabili delle infezioni urinarie. La caratteristica chimica più
saliente nell’acido Pipemidico, la più potente delle ossacine di
seconda generazione, è la presenza del nucleo piperazinico,
4
risultato determinante per l’elevata azione antimicrobica nei
confronti dello Pseudomonas (Artico, 2000).
L’introduzione di un gruppo piperazinico in posizione 7, migliora
l’attività antibatterica nei confronti degli organismi Gram
negativi ed in particolare su Pseudomonas aeruginosa.
L’anello piperazinico, poiché determina la natura zwitterionica
della struttura chinolonica in associazione al gruppo carbossilico
in posizione C-3, incrementa la capacità del farmaco di penetrare
all’interno della cellula batterica determinando
così un
ampliamento dello spettro d’azione (Takahashi et al., 2003).
Si pensa inoltre che il miglioramento della potenza dei chinoloni
che presentano l’anello piperazinico in C-7 sia dovuto
all’importante ruolo che questo sostituente svolge nell’inibire i
meccanismi di efflusso della cellula batterica (Monique et al.,
2003)
L’ingombro sterico è considerato un importante fattore che
influenza l’attività di questi composti. Sono stati scoperti
numerosi chinoloni con elevata potenza nei quali è presente in
posizione 7 un sostituente “ingombrante”. Inoltre, emerge un
altro importante fattore che influenza l’attività di questi composti
ed è la libertà di rotazione dei sostituenti proprio nella posizione
7. Alcune modifiche radicali nei sostituenti in 7, come il legame
C-C tra il nucleo ed il gruppo in 7, forniscono nuovi chiarimenti
per quanto riguarda le SAR dei chinoloni. La planarità tra il
gruppo 4-oxo ed il gruppo 3-carbossilico potrebbe giocare un
importante ruolo nel legame con la DNA girasi come dimostrato
dai derivati chinolonici isotiazolo enolizzati (Zang et al. 1991).
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Meccanismo d’azione
Il bersaglio dei chinoloni risulta essere l’enzima batterico DNA
girasi (Hooper, 2000; Alovero et al., 2000) il quale è costituito da
due subunità, la A e la B (Goodman e Gilman, 2003).
I chinoloni agiscono inibendo l’attività della DNA girasi in
seguito al legame con la subunità A, mentre la subunità B è
bloccata dalla novobiocina.
L’inibizione di questo enzima ad opera dei chinoloni comporta
un effetto battericida dovuto alla perdita da parte del batterio
della capacità di replicazione del DNA (infatti la girasi attiva,
effettua un taglio sulla catena del DNA, fondamentale al fine di
consentirne la replicazione o la trascrizione) (Goodman e
Gilman, 2003).
Poiché le cellule eucariotiche non contengono la DNA girasi, ma
una topoisomerasi di tipo II, l’azione dei chinoloni risulta molto
selettiva, con effetto sulle topoisomerasi eucariotiche a
concentrazioni molto superiori rispetto a quelle in grado di
inibire l’enzima batterico (Goodman e Gilman, 2003).
A dosi molto elevate il chinolone esercita anche un’inibizione
della sintesi dell’RNA messaggero batterico per inibizione
dell’RNA polimerasi (Neuman, 2003).
Le resistenze sono di tipo esclusivamente cromosomico; il
meccanismo alla base della resistenza consiste nell’alterazione
del target batterico, la DNA girasi, spesso in combinazione con
mutazioni che riguardano l’accumulo del farmaco, come un
incremento dell’efflusso dei composti, un diminuito influsso del
farmaco oppure entrambi (Heising et al., 2001).
6
Sono state descritte 4 mutazioni responsabili della resistenza
acquisita ai chinoloni, rispettivamente a carico dei seguenti geni:
-nal A: resistenza d’alto livello, per alterazione della DNA-girasi;
-nal B: resistenza di basso livello, per diminuzione della
permeabilità (si riscontra con i fluorochinoloni piperazininici);
-nal C: per mutazione della DNA-girasi;
-nal D: per diminuzione della permeabilità e contemporanea
alterazione della DNA-girasi (Neuman, 2003).
Spettro d’azione
I chinoloni urinari presentano uno spettro d’azione ristretto ai soli
enterobatteri: E.coli, Proteus mirabilis, Enterobacter, Klebsiella,
Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia.
Alcuni chinoloni possiedono una certa attività sugli stafilococchi,
in particolare l’acido Oxolinico, Pipemidico, Piromidico, la
Flumechina e la Rosoxacina.
L’acido Oxolinico inoltre, e la Rosoxacina, sono attivi anche nei
confronti del gonococco.
La Rosoxacina risulta essere un farmaco dotato di uno spettro
d’azione abbastanza ampio, infatti, è attiva nei confronti delle
Enterobatteriaceae,
di
molti
ceppi
di
Pseudomonas,
Stafilococchi ed Enterococchi, Neisseria meningitidis e N.
gonorrhoeae, H. influenzae, Chlamydia ed Ureaplasma.
Tuttavia, il farmaco trova applicazione solo ed esclusivamente
nel trattamento della gonorrea in dose unica di 3 g, a causa dei
gravi e frequenti effetti collaterali (Bassetti, 2001).
7
La potenza maggiore nei confronti degli enterobatteri, espressa
come MIC, concentrazione minima inibente, è attribuita all’acido
Oxolinico e alla Flumechina, seguiti da acido Pipemidico e
Piromidico. L’acido Nalidixico e la Cinoxacina sono i farmaci
che richiedono concentrazioni superiori per esplicare la loro
azione battericida (Neuman, 2003).
Farmacocinetica
L’assorbimento dei chinoloni urinari è rapido ed in generale
elevato (60-95%). I picchi sierici risultano variabili così come le
emivite che aumentano nel seguente ordine:
-Acido nalidixico 1,5 ore
-Acido pipemidico 3,1 ore
-Acido piromidico 4,5 ore
-Acido oxolinico e rosoxacina 6-7 ore
-Flumechina 7 ore
Il legame farmaco proteico è molto basso per l’acido pipemidico
e piromidico (10-20%), molto elevato per l’acido nalidixico
(93%) e diminuisce progressivamente per tutti gli altri.
I principali metaboliti sono derivati idrossilati, prodotti a livello
epatico, mentre i derivati 3-carbossilati sono prodotti a livello
renale.
Questo tipo di metabolismo dà luogo a prodotti ancora attivi,
mentre gli altri prodotti del metabolismo, sia esso sia di fase 1
che di fase 2, sono invece inattivi.
La diffusione nei tessuti è scarsa, con eccezione del tessuto
renale, attraverso il quale si ha poi la maggiore eliminazione.
8
Tossicità ed effetti collaterali
I chinoloni ed i fluorochinoloni sono di norma ben tollerati
(Lispley e Baker, 1999).
Generalmente le reazioni avverse più comuni coinvolgono il
tratto gastrointestinale, con il 3-17% dei pazienti che riporta
soprattutto disturbi digestivi minori di tipo dose dipendente come
nausea e vomito; raramente la diarrea e le coliti sono provocate
dal farmaco (Goodman e Gilman, 2003).
Si possono presentare reazioni allergiche cutanee, in particolare
prurito, orticaria e dermatopatie bollose, come conseguenza di
reazioni di fotosensibilità (Neuman, 2003).
Trattamenti prolungati, e dosi elevate, determinano tossicità
cartilaginea, mialgia e artralgie.
Tradizionalmente, per questo motivo, l’impiego dei chinoloni nei
bambini è controindicato (Goodman e Gilman, 2003).
Precedenti neurologici, insufficienza renale ed epatica possono
favorire insorgenza di disturbi neuropsichici quali cefalea,
vertigini, insonnia e più raramente allucinazione e convulsione
(Neuman, 2003).
Questi effetti avversi sono più frequenti nei pazienti che
assumono teofillina o farmaci antinfiammatori non steroidei;
questi ultimi sono in particolare in grado di aumentare lo
spiazzamento dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) dai
propri recettori da parte dei chinoloni (Halliwell et al., 1993).
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Bibliografia
Artico M. Chimica farmaceutica vol. (2). 2000.
Bassetti
Goodman and Gilman. Le basi farmacologiche della terapia,
2003.
Heising P. Planta Med. 67(1):3-12, Feb 2001.
Monique I. Andersson and Alasdair P. Mac Gowan. Journal
of Antimicrobial Chemiotherapy 51, Suppl. S1, 1-11, 2003.
Neuman
Takahashi H, hayakawa I, Akimoto T. Yakushigasu Zasshi;
38(2):161-79, 2003.
Zang MQ, Haemers A. Pharmazie 46(10):687-700, Oct 1991.
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