Bambini e anziani: la farmacovigilanza nelle età a
maggior rischio
Farmacovigilanza: ll’entità
’entità del segnale
nella Provincia di Ferrara
Rossella Carletti
Responsabile Farmacovigilanza
- Azienda Ospedaliera S.Anna
Angela Benini
Responsabile Farmacovigilanza
- Azienda USL di Ferrara -
La tragedia della talidomide:
pietra miliare della FV
“Dear Sir,
In recent month I have observed that the
incidence of multiple severe abnormalities
in babies delivered of
women who were given the drug
thalidomide……………have any of your
readers seen similar
abnormalities who have taken this drug
during pregnancy?”
McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358
la necessità di sorvegliare i
farmaci dopo la loro
commercializzazione
Farmacovigilanza
La segnalazione spontanea delle sospette
reazioni avverse da farmaci (Adr)
è tuttora il sitema più efficace per
raccogliere informazioni sulla sicurezza
dei farmaci nella fase del postmarketing in
pazienti non selezionati.
Il significato della segnalazione
spontanea
fornire un segnale precoce, identificare
tempestivamente nuove ADR ed interazioni non
note
migliorare e rendere più adeguate le
informazioni su ADR sospette o già note
creare evidenze sufficienti legate alla
sicurezza che possono indurre le
Autorità o le Industrie a ritirare un
farmaco (es. caso cerivastatina e
tolcapone)
UK/USA 11 ritiri di farmaci (1999-2001)
8 (73%): evidenziati anche dalla segnalazione
spontanea
4: solo dalla segnalazione spontanea
2: da studi randomizzati (1 RCT)
Clarke and S. Shakir The International Journal of Pharmacy
practice,Settembre 2003, p. 11
Definizione delle ADR
Da OMS:
“una reazione avversa è una risposta ad
un farmaco dannosa e non intenzionale
che si verifica alle dosi normalmente
utilizzate nell’uomo per profilassi,
diagnosi e terapia”.
… o per modificare funzioni fisiologiche
Art. 1. - DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006,
n. 219 Attuazione della direttiva 2001/83/CE « Codice Comunitario »
Da una ricerca bibliografica sulle ADR
27% dei pazienti va incontro a una ADR che il
medico può non riconoscere (NEJM, 2003;
348:1555-64)
5% dei ricoveri ospedalieri è dovuto ad Adr, tale
incidenza sale oltre 16% nei pazienti anziani
(Pharmacy World e Science 2002; 24: 46-54)
28% dei ricoveri ( 85% nei pazienti anziani) risulta prevenibile
quindi potenzialmente evitabile (Pharmacy World & Science 2002; 24:
46-54)
l’incidenza di Adr nei pazienti ospedalizzati è di gran lunga
superiore a causa di interventi farmacologici necessariamente più
complessi ed aggressivi (JAMA, 1997; 277:307-11)
Ricoveri ospedalieri: da una revisione
sistematica di banche dati
(British Journal of Clinical Pharmacology 2007; 63:136- 47)
La mediana dei ricoveri ospedalieri da farmaco prevenibili è
risultata pari al 3.7%
il 51% di questi ricoveri era dovuto a farmaci:
antiaggreganti (16%), diuretici (16%),
antinfiammatori non steroidei (11%)
anticoagulanti (8%)
le cause:
il 30.6% era dovuto ad una non corretta prescrizione del
farmaco
•
•
33.3% ad una non adeguata aderenza alla terapia prescritta
•
22.2% dei casi al mancato controllo nel tempo della terapia
Cosa si deve segnalare (DL n.95/2003):
reazioni avverse gravi ”Qualsiasi evento clinico che per qualunque dose di
farmaco:
•pericolo di vita
•ospedalizzazione o prolungamento di ospedalizzazione
•persistente o significativa disabilità o incapacità
•morte
e/o inattese “Reazione la cui natura, gravità o conseguenza non è
coerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.“
vaccini e farmaci a monitoraggio intensivo del Ministero della Salute :
segnalate tutte le reazioni avverse (gravi e non gravi, attese e/o inattese)
Le segnalazioni devono essere inviate tempestivamente al
responsabile di FV
Quando segnalare
In presenza di un evento clinico indesiderato nel corso di
un trattamento farmacologico, tutti gli operatori sanitari
hanno la possibilità, ma anche l’obbligo deontologico (e
di legge), di segnalare le sospette ADR.
Come segnalare e a chi inviare la
scheda di segnalazione
mediante l’apposita scheda da
inviare tempestivamente
al responsabile di farmacovigilanza.
La scheda di sospetta
ADR trasmette
informazioni sanitarie …
Compiti del responsabile di FV
controlla la congruità dei dati e la completezza
delle informazioni
contatta direttamente il segnalatore al fine di
acquisire gli elementi mancanti
nei casi gravi o fatali, o quando lo ritenga
necessario, richiede al segnalatore relazione clinica
procede all’inserimento della segnalazione nella
banca dati della rete di farmacovigilanza nazionale
Compiti del responsabile di FV
Provincia di Ferrara
Informazione di ritorno al segnalatore sull’ADR
rapporto annuale delle segnalazione di ADR e dati di
farmacoutilizzazione unitamente a commenti su casi che
hanno suscitato interesse internazionale
informazione sulla normativa
note informative mensili sulla sicurezza dei farmaci (EMEA
AIFA)
La Rete telematica di Farmacovigilanza
del Ministero della Salute
Rete chiusa e riservata al quale possono accedere soltanto i
Responsabili di FV, le Regioni e le Industrie Farmaceutiche,
autorizzati dal Ministero della Salute.
La rete è collegata per lo scambio delle informazioni
con il sistema di sorveglianza europeo dell’EMEA (Agenzia
Europea dei Farmaci).
Schema organizzativo della segnalazione
spontanea in Italia – D.L. 95/2003
Quanto si segnala
?
Per valutare l’entità delle ADR e per esprimere i dati, il numero delle
segnalazioni viene rapportato alla densità della popolazione:
Tasso di segnalazione = numero di segnalazioni × 100.000
numero di abitanti
L’ OMS definisce gold standard un tasso di segnalazione pari a 30
segnalazioni per 100.000 abitanti.
Tasso di segnalazione/100.000 abitanti
2005-2006-2007
35,00
30,00
Gold standard
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
-
ITALIA
R.E.R.
2005
2006
Provincia Ferrara
2007
Tipologia segnalatori provincia di
Ferrara, 2005-2006-2007
Fonte delle segnalazioni
Provincia di Ferrara anno 2006
MMG
18%
Medico
Ospedaliero
44%
Servizi
Territoriali
(Specialisti)
38%
Fonte delle segnalazioni
Provincia di Ferrara anno 2005
MMG
25%
Farmacista
1%
Servizi
Territoriali
(Specialisti)
37%
Medico
Ospedaliero
37%
Fonte delle segnalazioni
Provincia di Ferrara anno 2007
MMG
18%
Servizi
Territoriali
(Specialisti)
39%
PLS
3%
Medico
Ospedaliero
40%
UU.OO. Ospedaliere segnalatrici
14
12
10
Anno 2005
Anno 2006
8
Anno 2007
6
4
2
0
ic
az
io n
e
ia
or
so
ia
ia
iv e
og
cc
ia
lo g
log
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lo g
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la t
rd
iru
rm
do
str
r ia
Ma
Ge
Ga
En
De
Ch
Ca
Numero medici che hanno inviato
almeno 1 segnalazione
41
56
1
42
0
10
2005
20
30
n°segnalatori
2006
Il Gold standard per un sistema di
farmacovigilanza è rappresentato dal
coinvolgimento di almeno il 10% dei medici
(Ferrara nel 2007: 3% )
40
50
2007
60
Segnalazioni per Gruppo Anatomico
Principale (ATC 1° livello) provincia di Ferrara, 2007
60,00
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
A
B
C
D
G
H
% Italia
Legenda:
Legenda:
GRUPPI
GRUPPI ANATOMICI
ANATOMICI PRINCIPALI
PRINCIPALI (ATC)
(ATC) IN
IN ORDINE
ORDINE ALFABETICO
ALFABETICO
APPARATO
APPARATO GASTROINTESTINALE
GASTROINTESTINALE EE METABOLISMO
METABOLISMO →
→ AA
SANGUE
SANGUE ED
ED ORGANI
ORGANI EMOPOIETICI
EMOPOIETICI →
→ BB
SISTEMA
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
CARDIOVASCOLARE →
→ CC
DERMATOLOGICI
DERMATOLOGICI →
→ DD
SISTEMA
SISTEMA GENITO-URINARIO
GENITO-URINARIO ED
ED ORMONI
ORMONI SESSUALI
SESSUALI →
→G
G
PREPARATI
ORMONALI
SISTEMICI,
ESCLUSI
GLI
ORMONI
PREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI
SESSUALI →
→ HH
ANTIMICROBICI
ANTIMICROBICI GENERALI
GENERALI PER
PER USO
USO SISTEMICO
SISTEMICO →
→ JJ
FARMACI
FARMACI ANTINEOPLASTICI
ANTINEOPLASTICI ED
ED IMMUNOMODULATORI
IMMUNOMODULATORI →
→ LL
SISTEMA
SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO
MUSCOLO-SCHELETRICO →
→M
M
SISTEMA
SISTEMA NERVOSO
NERVOSO CENTRALE
CENTRALE →
→ NN
FARMACI
FARMACI ANTIPARASSITARI,
ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI
INSETTICIDI EE REPELLENTI
REPELLENTI →
→ PP
SISTEMA
SISTEMA RESPIRATORIO
RESPIRATORIO →
→ RR
ORGANI
ORGANI DI
DI SENSO
SENSO →
→ SS
VARI
→
VARI (( sono
sono inseriti
inseriti anche
anche iimezzi
mezzi di
di contrasto
contrasto impiegati
impiegati in
in radiologia)→
radiologia)→
→ VV
J
% RER
L
M
% Ferrara
N
P
R
S
V
ADR GRAVI ED INATTESE D.Lvo 95/03
provincia di Ferrara, 2007
pericolo di vita
ospedalizzazione o prolungamento di ospedalizzazione
persistente o significativa disabilità o incapacità
morte
GRAVI
28%
NON GRAVI
72%
ADR INATTESE
18%
ADR ATTESE
82%
ADR inattese: reazioni
avverse non contemplate in
scheda tecnica
Sospette ADR gravi ed inattese anno 2007
Principio Attivo Sospetto
Reazione Avversa Segnalata
Presente in scheda tecnica
AMOXICILLINA + CLAVULANATO
sincope, orticaria
SI
GLIMEPIRIDE
Epatite acuta
SI
ESOMEPRAZOLO
Dermatite, Dispepsia, Dispnea
SI
DICLOFENAC
TIOCOLCHICOSIDE
Perdita di coscienza, Vomito
NO
TOSSOIDE TETANICO, ASSOCIAZIONI CON
TOSSOIDE DIFTERICO
Cervicalgia, Infiammazione in sede
di infusione
NO
MORBILLO, ASSOCIAZIONI CON PAROTITE E
ROSOLIA
Tumefazione testicolare
monolaterale
SI
AMOXICILLINA
Eritema tossico
SI
VACCINO PAPILLOMAVIRUS
Dispnea, Cefalea, Cervicalgia
NO
IDROCLOROTIAZIDE
Epatite acuta
NO
METOTREXATO
Anemia
SI
TOSSOIDE TETANICO, ASSOCIAZIONI CON
TOSSOIDE DIFTERICO
Dolore durante l'iniezione, Febbre,
Lesione in sede di iniezione
SI
AMIODARONE
Epatite tossica
SI
TICLOPIDINA
Anemia, neutropenia
SI
CETUXIMAB
Reazione allergica
SI
FLUOROURACILE
Anemia postchemioterapia, infarto
miocardico
SI
EFALIZUMAB
Broncopolmonite, congiuntivite
NO
IOMEPROLO
Ipotensione acuta, esantema
SI
SERTRALINA
Convulsioni, iponatriemia aggravata
SI
BORTEZOMIB
Ileo adinamico
SI
Farmaci sottoposti al Monitoraggio
Intensivo del Ministero della Salute
• nuova registrazione
• uso consolidato per i quali
siano state autorizzate
nuove indicazioni d’uso
• nuove associazioni di
principi attivi già in uso da
tempo
Per questi farmaci devono
essere segnalate TUTTE
le sospette ADR
ADR farmaci sottoposti a Monitoraggio Intensivo
Ferrara anno 2007
12,7%
12,7%
9,7%
Ferrara
R.E.R.
Italia
SOSPETTE ADR A FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVO
provincia di Ferrara, ANNO 2007
FARMACO SOSPETTO
SOSPETTA ADR
GRAVITA'
ACIDO ZOLEDRONICO
METRORRARGIA
NON GRAVE
ALGLUCOSIDASI ALFA
TROMBOSI VENOSA (ARTI)
NON GRAVE
BORTEZOMIB
ILEO ADINAMICO
GRAVE
CETUXIMAB
REAZIONE ALLERGICA
GRAVE
EFALIZUMAB
BRONCOPOLMONITE,
CONGIUNTIVITE
GRAVE
ERLOTINIB
ACNE PUSTOLOSA, COLITE,
CONGIUNTIVITE
NON GRAVE
FLUOROURACILE
ANEMIA POSTCHEMIOTERAPIA, INFARTO
MIOCARDICO
GRAVE
RANELATO DI STRONZIO
DERMATITE, GENGIVITE
ULCERATIVA
NON GRAVE
“Farmaci e bambini”
Gruppo di lavoro multidisciplinare sui farmaci pediatrici
(Det. AIFA 5 dicembre 2006)
Obiettivi:
• Implementare le attività regolatorie
europee
• Sostenere l’attività di farmacovigilanza
• Evidenziare ed indicare i bisogni di
sperimentazione clinica
• Promuovere iniziative informative e
formative
“Farmaci e bambini”
AIFA Gruppo di lavoro multidisciplinare sui farmaci pediatrici
(Det. AIFA 5 dicembre 2006)
Risultati:
• Analisi sistematica dell’utilizzo off-label dei
farmaci
• Elaborazione di 5 Note Informative Importanti
per i bambini in trattamento con farmaci
• Promuovere e migliorare una farmacovigilanza
attiva con la partecipazione dei pediatri
ospedalieri e territoriali
“Farmaci e bambini”AIFA Gruppo di lavoro
multidisciplinare sui farmaci pediatrici
Note informative importanti:
•
decongestionanti nasali a base di simpaticomimetici
per uso topico: controindicazione nei bambini al di
sotto dei 12 anni;
•
informazioni di sicurezza relative all’utilizzo di
Panacef/Cefaclor;
•
Minirin/DDAVP (desmopressina) spray nasale: da non
utilizzare per enuresi notturna primaria
•
tropicamide e fenilefrina collirio: non utilizzare nei
bambini in concentrazioni >2,5%;
•
Codeina: potenziale rischio di gravi reazioni avverse
per il lattante
Nel 2007 Circa il 20%
delle segnalazioni nella
Rete Nazionale riguarda
i bambini:
la maggior parte di esse
è relativa ai vaccini
Aifa- REAZIONI n.6/2007
Segnalazioni ADR provincia di Ferrara, gennaio ottobre 2008
14,3
39,7
46,0
< 18 anni
18-64 anni
>65 anni
11%
0%
22%
66%
< 1 mese
> 1 mese <2 anni
2-11 anni
12-17 anni
Farmaci coinvolti nelle segnalazioni pediatriche e
tasso di segnalazione, provincia di Ferrara gennaio ottobre 2008
100
80
78%
60
40
22%
20
0
vaccini
altri farmaci
Gold standard
30
25
20
15
10
5
0
< 17 anni
18-64 anni
>65 anni
tot
US Center for Disease Control and Prevention , US Food and Drug
Administration
(JAMA 2006;296:1858-1866)
Studio di due anni in 63 centri ospedalieri, 700.000
pazienti:
• frequenza ADR più del doppio nei pazienti > 65
anni rispetto ai soggetti di media età
•la frequenza di successivo ricovero a causa di
complicanze iatrogene è stata 7 volte maggiore negli
anziani rispetto ai giovani.
ADR pazienti > 65 anni Provincia di Ferrara
gennaio-ottobre 2008
48%
52%
Grave
Non grave
Reazioni avverse gravi paz. > 65 anni gen-ott 2008
ETA'
S
E
x
FARMACO
SOSPETTO
FARMACI CONCOMITANTI
ADR
75
F
Poligelina
Midazolam, lidocaina spray os
dolore lombare, brividi, malessere generale, nausea febbre, vomito
72
F
Tamoxifene
citrato
65
F
Levetiracetam
Enoxaparina, Paroxetina, Cefazolina
Dispnea, Pancitopenia, Febbre
67
F
Quetiapina
Calcio, Ac clodronico
Ictus ischemico
73
F
Olanzapina
Rivastigmina, Furosemide, Ticlopidina
Ictus ischemico
74
M
Mivacurio
cloruro
Propofol, Fentanil, Sevoflurane
Insufficienza respiratoria, Effetto farmacologico prolungato, Paralisi muscolare
scheletrica
trombosi della vena profonda della gamba
80
F
Sodio valproato
Ac. Acetilsalicilico, Lansoprazolo,
Digossina, Ramipril+idrocolorotiazide,
NitroglicerinaTTS
83
F
Moxifloxacina
Lansoprazolo, Doxazosina, Ramipril,
Calcitriolo
Leucopenia, Sonnolenza
80
F
Carbamazepina
Ramipril, Ciprofloxacina, Ac. Acetil
salicilico, Gentamicina, Furosemide
Eritema, Edema periferico, Vertigine
83
F
Pravastatina
Lansoprazolo, Furosemide
Alopecia, Diarrea, Peso diminuito
87
F
Clopidogrel
Ramipril, Lansoprazolo, Pramipexolo,
Furosemide, Ac aledronico
Leucopenia
79
F
Enoxaparina
sodica
Fenobarbitale, Pramipexolo, Levodopa
Angioedema
Pancitopenia, Trombocitopenia
Reazioni avverse gravi paz. > 65 anni gen-ott 2008
ETA`
S
E
x
FARMACO
SOSPETTO
FARMACI CONCOMITANTI
ADR
67
F
Quetiapina
Calcio, Ac clodronico
Ictus ischemico
73
F
Olanzapina
Rivastigmina, Furosemide, Ticlopidina
Ictus ischemico
80
F Sodio valproato
Ac. Acetilsalicilico, Lansoprazolo, Digossina,
Ramipril+idrocolorotiazide, NitroglicerinaTTS
Pancitopenia, Trombocitopenia
80
F Carbamazepina
Ramipril, Ciprofloxacina, Ac. Acetil salicilico,
Gentamicina, Furosemide
Eritema, Edema periferico, Vertigine
83
F
Moxifloxacina
Lansoprazolo, Doxazosina, Ramipril, Calcitriolo
Leucopenia, Sonnolenza
83
F
Pravastatina
Lansoprazolo, Furosemide
Alopecia, Diarrea, Peso diminuito
87
F
Clopidogrel
Ramipril, Lansoprazolo, Pramipexolo, Furosemide, Ac
aledronico
Leucopenia
79
F
Enoxaparina
sodica
Fenobarbitale, Pramipexolo, Levodopa
Angioedema
L’approfondimento delle ADR
per…..
migliorare le conoscenze
prevenire il rischio
….
ottimizzare l’ appropriatezza
degli interventi farmacologici
L’approfondimento delle ADR per…..
Case Report - American Journal of Emergency Medicine (2007) 25, 1082.e1– 1082.e4
Roberto Manfredini MD Department of Internal Medicine Hospital of the Delta
Lagosanto, Ferrara, Italy
F.M. – 79 aa - sesso femminile - Anamnesi: ipertensione arteriosa –
cardiopatia ischemica – pregresso IMA complicato- stenting – aritmia
parossistica – grave scompenso ed insufficienza ventricolare sx– diabete
mellito tipo 2 – BPCO.
Terapia domiciliare: ASA, digossina, furosemide, ticlopidina,
allopurinolo, glibenclamide/fenformina, esteri etilici di acidi grassi
polinsaturi.
Ricovero per grave dispnea notturna (26/01/07).
Si evidenziano: aritmia, tachicardia, fibrillazione atriale, presenza di
crepitazioni basali bilateralmente.
ECG: blocco completo di branca sx
….
TERAPIA: Lasix ev ; Lanoxin cp; Kanrenol cp; Cardioaspirin; Lansox ;
insulina. Permane severa dispnea con tachiaritmia: amiodarone ev per 6
ore a scalare (Phisician’s Desk reference, 52nd Ed)(28/01/07 ore 03.00)
AST
n
01
-fe
b
-g
e
n
31
-g
e
-g
e
n
30
n
28
ge
29
m
e
po
m
n
n
ge
-g
e
28
LABORATORIO (28/01/07 mattina):
AST 1568 UI/l (v.n.: 5-37), ALT 1088 UI/l (v.n.: 5-40);
at
5000
4000
3000
2000
1000
0
26
L’approfondimento delle ADR per…..
ALT
….
Sospesa l’infusione di Cordarone (28/01/07 ore 09.00). Picchi massimi AST
4775, ALT 3387. Markers epatitici: negativi. Discesa graduale AST ed ALT
nei 3 gg successivi…..
CONSIDERAZIONI
Limitazione: non sono disponibili i valori di transaminasi AST e ALT
all’ingresso
Il nesso causale, sembra essere possibile. Alla sospensione del
farmaco: graduale discesa dei valori. L’applicazione della Scala ADR
secondo Naranjo dà un punteggio di 7 (probabile). Sono descritti 2
casi fatali, pz. deceduti rispettivamente in coma epatico e grave
insufficienza renale, ma sottoposti ad infusione con dosaggi (1500
mg in 5 ore) superiori al consigliato.
Gli obiettivi di questo incontro:
-informare gli operatori sanitari sulle ADR
-proporre strategie per svelarle, gestirle e
prevenirle
Conclusioni:
La diagnosi di “malattia iatrogena” è una
delle più difficili in campo medico
raramente la relazione causale tra un farmaco ed una
manifestazione clinica è certa.
è necessario che tutti gli operatori sanitari segnalino
anche di fronte al semplice dubbio di ADR.
