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Principali categorie di disordini genetici • Difetti monogenici - Mendeliani - Atipici • Difetti cromosomici • Ereditarietà Complessa (multifattoriale) • Difetti genetici somatici Età di espressione delle malattie genetiche Alberi Genealogici - Simboli Terminologia genetica B1 A1 loci B2 A2 alleli alleli A a Cromosomi omologhi a A (car.dominante) a a (car.recessivo) genotipo A A A A a a omozigoti fenotipo a a gameti eterozigote Familiarità Modelli di ereditarietà monogenica mendeliana Dominante Recessiva Autosomica Autosomica dominante Autosomica recessiva Legata alla X Legata alla X dominante Legata alla X recessiva Legata all’Y Dominanza e Recessività • Dominanza incompleta • Relatività del termine Dominanza (sono i caratteri e non i geni ad essere dominanti o recessivi) • Perdita e acquisto di funzione • Aplo-insufficienza e dominanti negativi • Perdita casuale del secondo allele Elevata frequenza di casi isolati Calcolo della frequenza dei portatori Incidenza Fibrosi cistica (Caucasici) Frequenza allelica Frequenza eterozigote q2=0.0005 (1/2000) q=0.022 2pq=0.043 (1/23) Consanguineità Omozigosità per discendenza La probabilità che III sia omozigote è ½ x ½ = ¼ Coefficiente di Inbreeding (F) tra I e II = 1/4 Coefficiente di inbreeding (probabilità di generare un figlio omozigote – omozigosità per discendenza) Tipo Grado di parentela Geni in comune Coeff. Inbreeding figli Gemelli monozigoti - 1 - Genitore-Figlio 1° grado ½ ¼ Fratello-Sorella 1° grado 1/2 1/4 FratelloSorellastra 2° grado 1/4 1/8 Zio-Nipote 3° grado 1/8 1/16 Primi cugini 3° grado 1/8 1/16 (0.0625) Cugini 2° gr. 5° grado 1/32 1/64 (0.016) Rischio di omozigosità per uno specifico allele da un accoppiamento tra parenti stretti La probabilità che da un accoppiamento tra cugini primi nasca un figlio omozigote per un allele raro è: p x F cioè p/16 Per p = 0.001, c’è 1 probabilità su 16000 (0.0000625) di far nascere un omozigote dall’accoppiamento tra cugini primi, rispetto a 1 su milione (0.001 x 0.001) dall’accoppiamento tra individui non imparentati. Per p = 0.023, c’è 1 probabilità su 696 (0.0014) di far nascere un omozigote dall’accoppiamento tra cugini primi, rispetto a 1 su 1890 (0.00053) nell’accoppiamento tra individui non imparentati. • Rischio di omozigosità per discendenza • Coefficiente di inbreeding • Importanza della frequenza eterozigoti nella popolazione (per p=0.023 Rischio relativo solo + 2.7 volte nell’accoppiamento tra cugini primi) • Isolati genetici Coefficienti di inbreeding per alcune popolazioni umane Canada cattolico Stati Uniti Cattolici Hutterites Dunkers America latina Europa meridionale Giappone Samaritani 0.00004-0.0007 0-0.0008 0.02 0.03 0-0.003 0.001-0.002 0.005 0.04 Complementazione di tratti recessivi Test di complementazione Un locus Due locus a1a1 x a2a2 aaBB x AAbb Progenie a1a2 AaBb Fenotipo Mutante Selvatico Incrocio parentale Se due caratteri recessivi sono dovuti a mutazioni nello stesso gene, la progenie di un incrocio tra omozigoti avrà fenotipo mutante. Se invece sono dovuti a mutazioni in geni diversi, la progenie di un incrocio tra omozigoti avrà fenotipo selvatico. Ereditarietà autosomica recessiva • Il fenotipo si presenta in genere in una o poche generazioni (pedigree orizzontale) • Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare il fenotipo • I genitori sono generalmente portatori asintomatici • Possibile presenza di matrimoni tra consanguinei (soprattutto se l’allele è raro) • Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/4 Ereditarietà autosomica dominante •Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il carattere •La probabilità che più figli siano affetti è il prodotto delle loro probabilità indipendenti Nuove mutazioni Disorder Frequency of new mutations Cleidocranial dysostosis 30% Neurofibromatosis Type I 50% Achondroplasia 75% Apert's Syndrome 99% Relazione inversa tra la fitness di un certo disordine autosomico dominante e la proporzione di nuove mutazioni Penetranza incompleta Variabilità nel fenotipo dei geni mutanti • espressività variabile: la severità di una patologia differisce all’interno di persone con lo stesso genotipo • pleiotropia: le manifestazioni del disordine interessano diversi organi e tessuti e variano negli individui portatori del gene mutante Difetto nel gene per la fibrillina Esempio di espressività variabile e pleiotropia Omozigosità per un tratto autosomico dominante • Effetto del dosaggio genico • Fenotipi più gravi che negli eterozigoti • Es. Acondroplasia, Ipercolesterolemia familiare • Eccezioni: Malattia di Hungtinton, Neoplasia Endocrina Multipla II (MENII) Fenotipi limitati al sesso Albero della pubertà precoce limitata ai maschi Ereditarietà autosomica dominante • Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione • Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare e trasmettere il fenotipo • Uno dei genitori generalmente manifesta il fenotipo (ecc. penetranza incompleta) • Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) • Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/2 04_02.jpg 04_02.jpg Ereditarietà X-linked recessiva I:1 II:1 IV:1 II:1 II:2 III:2 III:3 I:2 II:3 III:4 II:4 III:5 II:5 III:6 III:7 IV:2 Femmina portatrice II:6 III:8 III:9 IV:3 Incroci Inattivazione del cromosoma X 10_26.jpg 10_26_2.jpg Mosaicismo funzionale nelle femmine portatrici della DMD normale portatrice affetto Ereditarietà X-linked recessiva • Il fenotipo è più frequente nei maschi • Le femmine non mostrano il fenotipo o lo esprimono con severità variabile • Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie • Un figlio di una portatrice ha il 50% di probabilità di ereditare il gene responsabile • Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) • I maschi affetti di una famiglia sono legati attraverso le femmine Ereditarietà X-linked dominante Ereditarietà X-linked dominante • Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione • Il fenotipo è più frequente anche se più lieve nelle femmine • Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie • Figli maschi e femmine di una portatrice hanno il 50% di probabilità di ereditare il fenotipo Letalità nei maschi 04_02.jpg 04_02.jpg Regioni pseudo-autosomiche Ereditarietà pseudoautosomica presenza di trasmissione maschio-maschio Discondrosteosi Modelli Atipici di Ereditarietà • Imprinting genomico • Mosaicismo • Ereditarietà mitocondriale Imprinting genomico espressione dipendente dall’origine gametica Paternal allele GENE 1 ON non Imprinted Maternal allele GENE 2 GENE 3 ON OFF Imprinted Imprinted GENE 1 GENE 2 GENE 3 ON OFF ON 10_25.jpg Modificazioni epigenetiche dei geni imprinted Reik & Walter, 2001 Perpetuazione della metilazione del DNA Difetti dei geni Imprinted. 1. Disomia Uniparentale Conseguenze della UPD sull’espressione dei geni imprinted 2. Mutazioni. Il fenotipo dipende dall’origine parentale dell’allele mutato Abnormal M Normal M 3) Epimutazioni. Errori nel ciclo dell’Imprinting Difetti molecolari differenti degli stessi geni imprinted causano spesso fenotipi contrastanti Regione cromosomica 11p15.5 Ipermetilazione/ Duplicazione paterna Beckwith-Wiedemann Syndrome (gigantismo) Ipometilazione/ Duplicazione materna Silver-Russell Syndrome (nanismo) 15q11-q13 and Prader-Willi and Angelman Syndromes Sindrome di Prader-Willi • obesity • short stature • hypotonia • mental retardation Defect of paternally expressed genes Sindrome di Angelman • hyperactivity • ataxia • mental retardation • happy disposition Defect of maternally expressed genes Mosaici e Chimere 04_10.jpg Mosaicismo mosaicismo somatico mosaicismo della linea germinale Ereditarietà mitocondriale Eteroplasmia Collo di bottiglia mitocondriale Penetranza incompleta, espressività variabile, pleiotropia recessiva (ecc. aplo-insufficienza) Effetto delle mutazioni sull’espressione del fenotipo recessiva dominante Effetto delle mutazioni sulla funzione proteica • Perdita di funzione (concentrazione o attività ridotta) Es. α- e β-talassemie, retinoblastoma, fenilchetonuria • Aumento di funzione (concentrazione o attività aumentata) Es. Acondroplasia, alcune emoglobinopatie, Down, Charcot-Marie-Tooth • Acquisizione di nuova proprietà Es. Anemia falciforme • Espressione non corretta (nel tempo o nel luogo) Es. Tumori, HPFH Stadi ai quali una mutazione può alterare la formazione di una proteina normale • • • • • • • • Trascrizione Traduzione Acquisizione della struttura sec. e terz. Localizzazione sub-cellulare Acquisizione della struttura quaternaria Interazione col cofattore o gruppo prostet. Funzione biologica Degradazione proteolitica Anomalie primarie Cambiamenti della sequenza del DNA del gene strutturale che comportano difetti nella formazione della proteina Anomalie secondarie Cambiamenti negli eventi di modificazione o nella sintesi di molecole associate, richieste per la normale funzione Relazioni tra Genotipo e Fenotipo nelle malattie genetiche
