MELATONINA
La soluzione naturale “antiaging”
Rocco Borzillo
Corso di Basi Biochimiche Dell’azione Dei Farmaci
CHIMICA e TECNOLOGIE FARMACEUTICHE
Università di Pisa
PISA, 13/03/2014
Obiettivi
• Melatonina come ormone, meccanismo
d’azione
TERAPIA
• Melatonina come prodotto da banco
• Melatonina come farmaco
È la Melatonina realmente efficace per combattere lo stress
moderno e mantenersi giovani?
GHIANDOLA PINEALE
Secrezione circadiana
a partire dal Triptofano
Controllo Noradrenegergico
dell’ attività enzimatica, a seconda
della quantità di luce avvertita
Nuclei Soprachiasmatici (Ipotalamo)
MELANOPSINA
Fotorecettori retinici
Regolazione del ciclo sonno/veglia
REGOLAZIONE NORADRENERGICA
LUCE
BUIO
Fotorecettori retinici iperpolarizzati, la NorAdrenalina resta immagazzianata, l’asse
retina-ipotalamo-epifisi è quiescente
Depolarizzazione delle sinapsi che liberano NorAdrenalina, azione sui recettori β1
che attraverso una proteina Gs aumentano i livelli di cAMP, con effetto di stimolazione
della pineal PKA che porta alla fosforilazione della proteina CREB che va ad attivare la
trascrizione di geni che codificano per enzimi implicati nella sintesi della melatonina.
V. Simmenaux C. Ribelayga: Generation of the Melatonin Endocrine Message in Mammals: A Review of the Complex Regulation of Melatonin
Synthesis by Norepinephrine, Peptides, and Other Pineal Transmitters. Pharmacol rev (june2003 55:(5): 325-95)
MELATONINA
DOPAMINA
GnRH
FSH e LH
Quando la Dopamina lega il
proprio recettore, inibisce gli
effetti della Noradrenalina,
attreverso la formazione di
complessi eteromerici con i
recettori Noradrenergici
RITMI CIRCADIANI
GH
Recettori melatoninergici
MT1
MT2
Informazioni strutturali
350 AA, sette domini
transmembrana
363 AA, sette domini
transmembrana
Meccanismo di trasduzione del
segnale
Proteina Gi (modulazione del
cAMP)
Gq (incremento di IP3/DAG)
Gi (modulazione cAMP)
Modulazione cGMP
Espressione nei tessuti
SCN, retina, cervelletto,
arterie, adenoipofisi (pars
tuberalis)
SCN, retina, cervelletto,
arterie, tessuto linfoide
Funzione biologica
Inibizione dell’attivazione
neuronale, inbizione della
secrezione di prolattina,
vasocostrizione
Shift ritmo circadiano,
inibizione secrezione
dopamina, inibizione
neuronale, vasodilatazione
Importanza terapeutica
Insonnia
Ripristino del ritmo circadiano
- Aumento funzione immunitaria (aumento livelli di Citochine), bassi livelli di Melatonina
portano a mielodepressione, atrofia del timo, diminuzione di anticorpi e compromessa risposta
immunitaria
- Aumento produzione di umor acqueo nell’occhio. (cura del glaucoma)
P. Delagrange, M.L. Dubocovich, J. Olcese. “Melatonin receptors: MT1 receptor”. British Journal
Of Pharmacology. Jul 2008; 154(6): 1182–1195.
Interazione con il recettore
Agonisti del recettore melatoninergico, hanno in generale una struttura simile alla melatonina,
fondamentali sono i gruppi Metossilico e quello Acilamminoetilico, mentre il gruppo indolico
non è importante in quanto tale ma in quanto porzione aromatica (Agomelatina ha per esempio
un naftalene)
Melatonina e agonisti melatoninergici
Modulazione positiva recettori
GABAa con effetto sedativo,
analgesico, anticonvulsivante,
ansiolitico etc
D Golombek “Melatonin Effects on Behavior: Possible Mediation by the Central GABAergic
System”. Neurosci Biobehav Rev 1996 Autumn;20(3):403-12.
• SIDE EFFECTS
-
Stanchezza
Diminuzione del rilascio di GnRH (bassi livelli di FSH e LH)
Depressione (soggetti già compromessi)
Irritabilità
In generale la Melatonina a bassi dosaggi non presenta effetti secondari
importanti a breve termine, mentre studi sul lungo termine in seguito ad
assunzione di Melatonina esogena non sono ancora stati condotti.
TERAPIA
• Utilizzo come “prodotto da banco”
Dosaggi < 1 mg, somministrazione per OS
- Riequilibrio ritmo sonno/veglia, ripristino ritmi circadiani
- Trattamento del JET LAG
In uno studio condotto dal NICE (National Institute for Health and Care excellence, UK)
su 681 pazienti affetti da insonnia primaria, di età maggiore di 55 anni, comparando il
farmaco con un placebo si è avuto un netto miglioramento di circa 1/3 dei pazienti.
• Utilizzo come “farmaco” (con obbligo di ricetta)
In seguito alla circolare prot. n. 27074 del 24.06.2013 in Italia la
Melatonina è considerata FARMACO, per dosaggi superiori a 1mg.
-
Sedativo/ipnotico
Trattamento dell’insonnia
Trattamento della sindrome da deficit di attenzione e iperattività
Trattamento di Alzheimer & Sundown syndrome
Antiinfiammatorio
Antiossidante
Trattamento di alcuni casi di autismo
• Azione antiinfiammatoria e antiossidante
-
Regola la produzione di citochine
Azione di “scavenger” nei confronti dei radicali liberi (di ossigeno ed azoto)
Up-regulation di sistemi antiossidativi (enzimi come superossido-dismutasi e
glutatione-perossidasi)
Down-regulation di enzimi pro-infiammatori (5-lipoossigenasi)
Interazione su specifici siti di legame di Linfociti e Macrofagi
E. Esposito S. Cuzzocrea, “Antiinflammatory Activity of Melatonin in Central Nervous System”
Current Neuropharmacology. Sep 2010; 8(3): 228–242
• Azione antitumorale
• Efficacia nel tumore alla mammella come inibitore dell’Aromatasi, dosaggi di 1nM
possono dare significativa down-regulation dell’enzima
• Azione di protezione contro le radiazioni ionizzanti usate nella cura di molti tumori
Gonzalez A Effects of MT1 melatonin receptor overexpression on the aromatase-suppressive
effect of melatonin in MCF-7 human breast cancer cells.; Oncology Reports 17 (4): 947-53
(2007)
Melatonin protection from chronic, low-level ionizing radiation Mutation Research 751 7-14
(2012)
• Azione anti-Alzheimer
L’Alzheimer è caratterizzato da bassi livelli di Melatonina
Sundowing Syndrome
- Azione di rallentamento del decadimento cognitivo, ristabilendo il ritmo
cronobiologico.
- Azione secondaria antiossidante, preventiva dell’aggregazione delle proteine βamiloidi le cui placche distruggono il tessuto neuronale
Somministrazione di circa 2-3 anni hanno mostrato notevoli miglioramenti
dell’Alzheimer e scomparsa del Sundowning. È stata dimostrata una buona capacità
nella profilassi del deterioramento cognitivo lieve (MCI) che precede la demenza.
D. Cardinali, A. Furio, L. Brusco. “Clinical Aspects of Melatonin Intervention in Alzheimer’s
Disease Progression”. Current Neuropharmacology Sep 2010; 8(3): 218–227.
