Influenza della nicotina sull`apprendimento

Università degli studi di Pisa
DIPARTIMENTO DI FARMACIA
Corso di laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche
Materia : Basi biochimiche dell’azione dei farmaci
Argomento : L’influenza della nicotina sul processo di apprendimento
Studente : Mannella Angelo
NICOTINA
Nicotiana tabacum
OSSIDAZIONE
l’isoenzima P4502A6
2 SUBUNITA’:
• Subunità α
presente in 9
diverse isoforme
(α2- α10)
• Subunità β con 3
diverse isoforme
(β2- β4)
Tra i molteplici effetti che la
stimolazione del recettore nACh
comporta vi è l’attivazione della
trasmissione dopaminergica in
diverse aree cerebrali (fig. 6).
Similmente ad altre sostanze
comunemente abusate dall’uomo
(es. cocaina), infatti, anche la
nicotina attiva i circuiti centrali di
gratificazione che comprendono
varie aree mesolimbiche, quali
l’area ventrale del tegmento (VTA)
ed il nucleo accumbens (NAc).
Il sistema dopaminergico mesolimbico
(in cui i neuroni proiettano dalla VTA
al NAc ed alla corteccia prefrontale)
così come avviene per le altre sostanze
d’abuso, sembra essere il sistema di
neurotrasmissione più importante nel
mediare gli effetti positivi e gratificanti
della nicotina. Le altre strutture non
direttamente connesse con il sistema
mesolimbico mediano invece altri
effetti centrali della nicotina, dalle
proprietà discriminative agli effetti
antinocicettivi
alla
modulazione
dell’attività motoria.
I SINTOMI DELL’ASTINENZA DA NICOTINA
•
stitichezza
•
stanchezza
•
mal di testa
•
fame
•
insonnia
•
irritabilità, aggressività, nervosismo
•
craving (forte desiderio di assumere la sostanza)
•
deficit cognitivi e nell’attenzione
OBIETTIVO DELLA RICERCA
• VALUTARE COME L’ESPOSIZIONE ACUTA,CRONICA E
L’ASTINENZA DA NICOTINA INFLUENZANO I PROCESSI DI
APPRENDIMENTO
•
ANALIZZARE LE AREE CEREBRALI E LE SUBUNITA’ RECETTORIALI
SU CUI AGISCE LA NICOTINA
APPRENDIMENTO
INFLUENZANDO
I PROCESSI DI
INFLUENZA DELLA NICOTINA SULL’APPRENDIMENTO
FEAR CONDITIONING
Test che valuta l’apprendimento associativo.
Animale viene ripetutamente sottoposto ad uno:
1.
Stimolo incondizionato o neutro (suono ), seguito da
2.
Stimolo condizionato di natura ostile ( scossa elettrica )
In seguito a tali esposizioni l’animale comincia a rispondere al solo stimolo neutro con comportamenti simili a
quelli indotti dallo stimolo minaccioso
Comportamento degli animale valutato come ‘’ % di freezing ’’
CONTEXTUAL AND CUED FEAR CONDITIONING
1.
SOMMINISTRAZIONE ACUTA E CRONICA DI NICOTINA ALL’INTERNO DELL’IPPOCAMPO
2.
ESPERIMENTI DI CONTEXTUAL FEAR CONDITIONING E CUED FEAR CONDITIONING
I topi sono stati posti nella gabbia per 4 min poi esposti allo stimolo acustico- luminoso e subito
dopo alla scossa e infine lasciati nella gabbia altri 4 minuti.
La ritenzione è stata testata dopo 24 h dal training mediante la misura del freezing (freezing in
% = assenza di movimenti esclusa la respirazione, misurata ogni 10 sec per 2 min).
CONTEXTUAL FEAR CONDITIONING
E CUED FEAR CONDITIONING
· condizionamento al solo contesto: è una forma di memoria ippocampodipendente, che si valuta esponendo l’animale allo stesso contesto senza
presentazione dello stimolo (1 minuto di adattamento + 2 minuti per il freezing);
· condizionamento al solo stimolo in contesto diverso: è una forma di memoria
amigdala-dipendente, che si valuta esponendo l’animale ad un diverso contesto
(geometria e colori della gabbia differenti ; odore di vaniglia) dopo presentazione
dello stimolo luminoso-sonoro [1 minuto di adattamento + stimolo (luce + suono)
+ 2 minuti per il freezing].
RISULTATI CONTEXTUAL FEAR CONDITIONING:
• Esposizione acuta
• Esposizione cronica
• Astinenza
FASE DI ASTINENZA: % di freezing particolarmente bassa nei primi 4-5 giorni
RISULTATI CUED FEAR CONDITIONING :
• Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella % di freezing
rispetto alla soluzione salina di controllo, ciò vuol dire che l’amigdala non
influisce nell’alterazione dell’apprendimento dei topi mentre l’ippocampo
sembra svolgere un ruolo cruciale.
AL FINE DI COMPRENDERE QUALI RECETTORI IPPOCAMPALI SONO
IMPLICATI NELL’ALTERAZIONE DELLA CONTEXTUAL FEAR
CONDITIONING :
1.
Somministrazione cronica NICOTINA + DHβE ( diidro beta eritroidina ; antagonista altamente
selettivo per i recettori nicotinici eterologhi) in :
2.
•
Topi WT
•
Topi β2-KO
Contextual fear conditioning
Solo i topi WT hanno mostrato una forte diminuzione
della contextual fear conditioning. Tali dati dimostrato che
le subunità β2 sono coinvolte nei processi ippocampali
che regolano l’apprendimento.
STUDI DI BINDING RECETTORIALE
Per comprendere il meccanismo attraverso il quale i β-2 AChRs porta al deficit
di apprendimento tipico dell’astinenza da nicotina, sono stati effettuati studi di
binding recettoriale mediante l’uso del [125 I] EPIBATIDINA , potente agonista
dei sottotipi recettoriali α4β2 .
• Binding totale : [125 I] EPIBATIDINA
• Binding non-specifico : CITISINA
RISULTATI:
I risultati mostrano una upregulation dei recettori nicotinici ippocampali che
risulta particolarmente evidente nelle prime 100 ore circa dall’ultima
somministrazione di nicotina.
Tale fenomeno, inoltre, sembra coincidere con lo stesso intervallo di
tempo in cui si hanno i maggiori deficit cognitivi come dimostrano le %
di freezing ottenute dai test di contextual fear conditioning.
CONCLUSIONI:
• Questi dati ci suggeriscono che l’upregulation è convolta nei
processi che regolano l’apprendimento, ma purtroppo ancora
non si conoscono i meccanismi molecolari che portano a tale
fenomeno .Comprendere tali meccanismi è molto importante
per poter combattere la dipendenza da nicotina in maniera
più efficace.
:
BIBLIOGRAFIA
1.
George S. Portugal, Thomas J. Gould. Nicotine withdrawal disrupts new contextual learning.
Department of Psychology, Neuroscience Program, Temple University, Philadelphia, PA 19122, United
States. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 92 (2009) 117–123.
2.
Laurence Brunton, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollmann Trad. di F. Celotti, P. Giusti, S. Govoni, A.
Sala, C. Sirtori 2012. Goodman & Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. Dodicesima edizione
3.
Peter Curzon, Nathan R. Rustay, and Kaitlin E. Browman. Methods of Behavior Analysis in
Neuroscience. 2nd edition. Chapter 2 Cued and Contextual Fear Conditioning for Rodents.
4.
Jennifer A. Davis, Thomas J. Gould. Hippocampal nAChRs mediate nicotine withdrawal-related learning
deficits. Department of Psychology/Neuroscience Program, Temple University, 1701 North 13th Street,
Philadelphia, PA 19122, United States. European Neuropsychopharmacology (2009) 19, 551–561.
5.
Thomas J. Gould a,*, George S. Portugal a, Jessica M. André a, Matthew P. Tadman b, Michael J. Marks b,
Justin W. Kenney a, Emre Yildirim a, Michael Adoff a. (a) Department of Psychology, Neuroscience
Program, Temple University, Weiss Hall, 6th Floor, Philadelphia, PA 19122, USA (b) Institute for
Behavioral Genetics, University of Colorado, Boulder, CO 80303, USA. Neuropharmacology 62 (2012)
2118e2125.