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DOCUMENTAZIONE PUBBLICA _04!
04_2012
Tabacco, Tabagismo e Sindromi d’Astinenza
SMETTERE. INFORMAZIONI PRELIMINARI
INTRODUZIONE
INDICE
PAG 1
INTRODUZIONE
Danni e rischi relativi del fumo
PAG 1-2
NICOTINA
Caratteristiche generali e
farmacologia
PAG 3
TERAPIA SOSTITUTIVA
La nicotina per alleviare I sintomi
di astinenza da fumo
PAG 4-5
TERAPIA SOSTITUTIVA
NON NICOTINICA
Farmaci di prima scelta:
vareniclina e bupropione
PAG 5
TERAPIA SOSTITUTIVA
NON NICOTINICA
Farmaci in via di
sperimentazione: metoxsalene
PAG 5
GENETICA DI
POPOLAZIONE
Cenni
Il fumo è causa di malattia e di
mortalità. E’ responsabile del 30% dei
casi di neoplasie maligne (cancro) in
generale e del 90% del cancro ai
polmoni. Il rischio che i fumatori
sviluppino cancro è doppio se
paragonato ai non fumatori. L’abitudine
al tabacco triplica, inoltre, le probabilità
di morte per problemi cardiaci in uomini
e donne di mezza età; circa 1/5 delle
morti per eventi cardiovascolari annue
sono attribuibili al fumo. Da un punto di
vista demografico, l’attesa di vita di un
fumatore è inferiore di 7 anni rispetto ai
non fumatori. La composizione del fumo
di sigaretta presenta catrame e agenti
irritanti come principali oncògeni; tra
questi, il benzopirene è utilizzabile come
modello per studiare l’effetto
cancerogeno; il monossido di carbonio,
temuto negli episodi di intossicazione
domestica, è, invece, il gas responsabile
della ridotta ossigenazione sanguigna che
il fumatore ha durante l’aspirazione.
Basandosi su queste informazioni, è
difficile spiegare come quest’abitudine,
globalmente diffusa e radicata da secoli
nelle culture dei popoli di mezzo mondo,
sia ancora percepita (e riferita) come
appagante e necessaria. La risposta si
trova in una piccola molecola della classe
degli alcaloidi, la 3-(2-(N-metilpirrolidinil))piridina,
più nota, in generale, come nicotina. Il
beneficio sullo stato psicofisico, gli effetti
cardiovascolari e la dipendenza dal fumo
sono spiegabili con la sua presenza.
Smettere non è un’impresa facile, ma
apporta indiscutibili benefici, sia a breve
termine, come riduzione della pressione,
diminuzione della cefalea, riduzione di
attacchi asmatici, sia a lungo termine,
con la riduzione del rischio di malattie
cardiovascolari e di cancro al polmone e
ad altri distretti. E’, infatti, dimostrato
che dopo 15 anni dalla cessazione, le
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probabilità di contrarre malattie legate al
fumo diventano uguali a quelle dei non
fumatori.
L’ALCALOIDE
NICOTINA
La nicotina è il principale costituente
attivo del fumo ed è responsabile degli
effetti sul sistema nervoso centrale,
periferico e del grande potenziale di
indurre dipendenza. Alcaloide principale
estratto dalle foglie della Nicotiana
Ta b a c u m , l a n i c o t i n a è i l p i ù
importante composto, da un punto di
vista far macologico, del sol che
chiamiamo fumo. Tabacco da pipa,
sigaretta o sigaro, il composto è presente,
in dose diversa a seconda del tipo di
fog lia e dei processi cui questa
(essiccatura, concia, etc.) va incontro. E'
una molecola organica piccola, a
reazione basica, volatile e facilmente
assorbibile attraver so la pelle.
Chimicamente è un derivato piridinico, ma
ciò che più importa, in una divulgazione
efficace, è descriverne i complessi effetti.
Questi vengono mediati dai recettori
nicotinici presenti nel sistema nervoso
In Figura: Cellule cancerose metastatiche
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NICOTINA
DALLA GRATIFICAZIONE ALLA DIPENDENZA
1) La nicotina si sostituisce al neurotrasmettitore acetilcolina e
influisce sul rilascio dei neurotrasmettitori noradrenalina e
dopamina. Il risultato è che l’attività cerebrale a risulta
migliorata: dal tono d’umore, alla concentrazione, alla memoria
2) Tuttavia, la durata dell’effetto è effimera. La nicotina entra ed
esce velocemente dal circolo sanguigno venendo trasformata
ed eliminata. Più se ne assume, più l’organismo impara ad
eliminarla, rendendo necessaria una dose più alta per ottenere
il medesimo effetto (tolleranza)
3) Alla sospensione rapida della nicotina, si presenta un quadro
di sintomi, la sindrome d’astinenza, dovuta alle alterazioni della
neurotrasmissione prodotte dalla nicotina (dipendenza). La
gravità dei sintomi porta il fumatore ad assumere altra nicotina
per ridurne l’intensità, ricercando compulsivamente il tabacco
(craving)
centrale, nei gangli del sistema nervoso periferico e nelle
giunzioni neuromuscolari. Si può dire, persino, che sia stato lo
studio degli effetti della nicotina a permettere l’identificazione di
queste complesse strutture proteiche, veri e propri “interruttori
cellulari”, che alterano la risposta dei neuroni al comparire della
nicotina. La nicotina agisce sostituendosi al neurotrasmettitore
naturale acetilcolina, stimolando (a basse dosi) i recettori nicotinici
o desensibilizzandoli (ad alte dosi), con inattivazione. Questo
“doppio effetto”, dipendente dalla dose, fa
aumentare, ad
esempio, la frequenza cardiaca, attivando i gangli simpatici
(aumentando gli effetti della noradrenalina) o inibendo i gangli
parasimpatici. I fumatori riferiscono che il fumo li sveglia quando
sono in preda a sonnolenza e invece li rilassa quando sono ansiosi.
Le registrazioni elettroencefalografiche con- fermano tali effetti.
Sembra inoltre che piccole dosi di nicotina provochino risveglio
mentre dosi elevate provocano sonnolenza.
Assorbimento, distribuzione e
metabolismo.
al giorno. Ad una simile concentrazione, si ha esperienza di
riduzione dell’irritabilità, riduzione della sensazione di fame (con
eventuale) perdita di peso, aumento dell’attenzione, della
vigilanza e dello stato di allerta; generalizzando, si hanno effetti
positivi su attenzione e su funzioni psicomotorie. La nicotina
influenza anche le aree mesolimbiche del cevello, facendo scattare
il meccanismo di “ricompensa” dopaminergico. Il rilascio del
neurotrasmettitore dopamina, rende, in effetti l’esperienza del
tabacco gratificante e piacevole. All’assunzione cronica di
nicotina, però, si sviluppa tolleranza per cui sono richieste dosi
maggiori di nicotina per ottenere gli stessi effetti. La nicotina
viene metabolizzata molto rapidamente: perciò, durante la notte,
il fenomeno della tolleranza è ridotto. I fumatori infatti riferiscono
spesso che le prime sigarette fumate nella giornata sono quelle
che danno gli effetti più forti o “migliori”. Smettendo di fumare si
verifica la sindrome d’astinenza e la ricerca complulsiva (craving) di
sigarette,sigari e tabacco. I sintomi d’astinenza costituiscono il
rinforzo di tipo negativo: l’individuo continua a fumare per non
manifestare i ansietà, nervosismo e umore alterato.
La nicotina si assorbe velocemente attraverso la pelle e le
mucose che rivestono bocca ed naso, oppure attraverso
l’inalazione nei polmoni. Attraverso il fumo di sigaretta, la
nicotina viene rapidamente distribuita in tutto l’organismo;
raggiunge il cervello in 10 secondi dall’inalazione. I fumatori di
pipa e di sigaro, che non inalano il fumo, hanno un assorbimento
di nicotina più lento, principalmente attraverso le mucose di
bocca, naso e faringe. Inalare 1,5 mg di nicotina porta a un livello
nel sangue di 20-30 ng/ml. Gli effetti, però, durano pochi minuti
e questo porta il fumatore a dosare continuamente la quantità di
nicotina durante il giorno per mantenerne gli effetti piacevoli e
per evitare la sindrome di astinenza. 1 pacchetto e 1⁄2 (30
sigarette) al giorno, fa arrivare al cervello 300 stimoli da nicotina
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TERAPIA
SOSTITUTIVA
CURARE IL TABAGISMO CON
LA NICOTINA.
Alla base della terapia sostitutiva vi
è l’idea di alleviare I sintomi della
sindrome d’astinenza
introducendo dosi controllate in
m o d o s p e c i fi c o , e v i t a n d o
sovradosaggio e sottodosaggio. Il
paziente riporta un miglioramento
d e l l a c o n d i z i o n e p s i c o fi s i c a
soprattutto nel primo mese,
periodo critico per smettere di
f u m a re . D i ve r s a m e n t e d a l l e
c re d e n z e c o m u n i , e s i s t o n o
moltissime formulazioni di nicotina
(spray, losanghe, chewing gum,
cerotti, etc.), ma non compresse.
I sintomi si manifestano qualche ora
dopo avere smesso di fumare. Possono
protrarsi, ma raramente superano il mese
di persistenza. Nei primi gior ni,
l’intensità dei sintomi è massima. Per
poter diagnosticare dipendenza da
nicotina è necessario che almeno 3 dei
sintomi elencati in siano presenti, per 12
mesi. E’ possibile effettura il test di
FagerstrÖm per valutare il grado di
dipendenza alla nicotina.
che la nicotina alteri il metabolismo dei
neurotrasmettitori in maniera simile agli
antidepressivi; dunque, la sospensione
può indurre un’importante alterazione
del tono d’umore. Un’ ipotesi si basa sul
fatto che gli effetti neurochimici della
nicotina sul rilascio di dopamina,
noradrenalina e serotonina sono simili
agli effetti esercitati dagli antidepressivi.
Inoltre l’attività anti MAOA e MAOB del
fumo, ricordata sopra, potrebbe tradursi
in effetti antidepressivi.
Altri principi attivi
Terapia Farmacologia
Sostitutiva
Nel sol del fumo sono rintracciabili
molecole che inibiscono gli enzimi
monoaminoossidasi (MAO). Questo, fa
aumentare i livelli di adrenalina e
dopamina, rendendo piacevole
l’esperienza del consumatore di tabacco.
Questo, però, peggiora i sintomi
depressivi legati alla sindrome
d’astinenza. Alcuni pazienti hanno
esperienza di depressioni importanti in
seguito alla cessazione del fumo. Sono tra
i pazienti che sviluppano maggior
dipendenza da nicotina ed hanno minori
probabilità di portare a termine con
successo i tentativi di smettere di fumare.
Nello smettere, avvertono alterazioni
dell’umore, inclusa depressione, che li
fanno desistere. L’ipotesi più accreditata è
°Nota: Più del 90% delle persone
che cercano di smettere falliscono o
riprendono a fumare nel giro di un anno.
Le terapie moderne mirano ad
r i d u r re l ’ i m p at t o s u l l ’ o rg a n i s m o
dell’assenza di nicotina. Il modo più
semplice di operare è rimpiazzarla
attraverso medicinali a base di nicotina
che non contengano, ovviamente,
benzopirene ed altri cancerogeni.
Vengono consigliate anche terapie di
supporto (di tipo psicologico) e
programmi tesi ad aiutare i pazienti a
superare la dipendenza. Vengono
descritti solamente terapie per cui vi
siano dimostrazioni sicure di utilità. Altre
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terapie non farmacologiche, fra cui
l’agopuntura, non sono risultate efficaci,
negli studi di meta-analisi, rispetto al
placebo; le terapie comportamentali,
secondo una letteratura riesaminata di
recente, hanno un effetto modesto,
importante, però, nei casi più difficili.
NICOTINA
Rimpiazzare la nicotina del tabacco,
per evitare la sindrome di astinenza, è
l’approccio più immediato per i pazienti
che si accingono a smettere di fumare.
Gli effetti collaterali sono, in genere,
minori di quelli indotti dal fumo. I livelli
di nicotina sono minori rispetto a quelli
inalati fumando. I preparati sono
disponibili in diverse formulazioni, dalle
gomme da masticare ai cerotti
transdermici, agli spray nasali, fino alle
tavolette sublinguali. Sono disponibili sul
mercato italiano come prodotti da banco
e non richiedono prescrizione medica.
L’automedicazione non controllata può
portare ad un uso non corretto dei
prodotti (tempi prolungati, dosi non
corrette). Un’analisi rigorosa dei risultati
ottenuti su circa 35.000 fumatori,
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TERAPIA SOSTITUTIVA
NICOTINOIDI: LA VARENICLINA
Con un costo terapia equivalente a quello del fumo
[4 €/die], la vareniclina è stata introdotta sul mercato
come alternativa priva degli effetti collaterali e i rischi di
sovradosaggio della nicotina. Somministrabile in pazienti
con pregressa di patologie, agisce da agonista parziale,
caratteristica che avvicina il suo funzionamento, per
analogia, a quello dei farmaci per la disassuefazione da
oppioidi. Rimpiazza la nicotina a livello centrale, ma con
effetto minore; inoltre, spiazza l’eventuale nicotina fumata
impedendole di dare l’effetto massimo; così, il fumatore
non è più gratificato dall’assunzione di tabacco e può
trovare l’esperienza persino fastidiosa. Il farmaco può
dare nausea e può indurre alterazioni del tono d’umore
(sindrome depressiva) da non trascurare.
seguiti per almeno 6 mesi dopo la cessazione della terapia,
ha dimostrato che la terapia sostitutiva con nicotina, da sola o
accompagnata da interventi psico-comportamentali, aumenta da
1,5 a 2 volte le probabilità di smettere di fumare. La meta-analisi
dell’efficacia delle varie formulazioni di nicotina nella
disassuefazione da fumo dimostra che tutte le formulazioni
proposte sono efficaci quando paragonate al placebo.
Differiscono, tuttavia, per velocità d’assorbimento e durata
dell’effetto, con le gomme e gli spray più veloci dei cerotti, che
tuttavia coprono più a lungo. Non è dimostrato che terapie con
cerotti superiori agli otto giorni diano risultati migliori della
terapia sostitutiva settimanale; risulta, inoltre, che le gomme e i
cerotti sono più efficaci in quei pazienti che partecipano
volontariamente a programmi di disassuefazione, rispetto a quelli
a cui la terapia viene consigliata dal medico di base senza che il
paziente abbia espresso la volontà di smettere; non vi sono prove
che l’interruzione graduale risulti migliore dell’interruzione
brusca. Gli spray nasali e gli inalatori potrebbero ridurre le
ricadute dei fumatori nei6 e 12 mesi successivi alla sospensione.
Rincominciare la terapia sostitutiva in pazienti che hanno fallito
un primo tentativo, aumenta, di poco,le chances di una
interruzione definitiva. Gli spray nasali, infatti, trasferiscono la
nicotina più rapidamente e possono soddisfare quegli individui in
cui il craving è più forte. Probabilmente, la terapia sostitutiva non
è indispensabile in pazienti che fumano da 10 a 15 sigarette al
giorno. Esiste un 2,5-5% della popolazione che riesce a smettere
senza aiuto alcuno.
Controindicazioni
Preoccupazioni in merito alla sicurezza del trattamento
sostitutivo sono sollevabili per fumatori con problemi cardiaci,
anche se sembra che l’insorgere degli effetti collaterali sia simile
nella nicotina assunta in terapia sostitutiva e quella assunta
continuando a fumare.
° Continuare a fumare durante la
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terapia sostitutiva può portare ad un sovradosaggio di nicotina
(overdose), che si manifesta con: nausea e o vomito, scialorrea,
dolori addominali o gastrici, diarrea, pallore, sudori freddi, mal di
testa, capogiri, disturbi alla vista e all’udito, tremore, confusione,
estrema debolezza e mancanza di forza, svenimento, ipotensione,
difficoltà di respiro, irregolarità nel battito cardiaco con
rallentamento, convulsioni. Tale quadro è il medesimo di quello
ottenuto con pesticidi a base di nicotina liquida (usati soprattutto
negli Stati Uniti nella prima metà dello scorso secolo).
VARENICLINA
La vareniclina è un agonista parziale del recettore
nicotinico, approvata in America e in Europa nel 2006 come
trattamento per smettere di fumare. In altre parole, ha un’azione
simile alla nicotina, ma minore e concentrata solo sul sistema
nervoso. Questo è dovuto alla sua particolare struttura e alla
selettività che manifesta nei confronti di un tipo particolare di
recettori colinergici nicotinici (α4β2), presenti solo a livello del
sistema nervoso centrale. Simula gli effetti della nicotina, ma con
potenza minore; essendo un agonista parziale, alle dosi
terapeutiche, riduce la gratificazione che procura il fumare, i
sintomi di astinenza e il craving; ha un modesto effetto sui
recettori serotoninergici 5HT3; questo può provocare nausea se
associato alla nicotina. La dose raccomandata è di un
milligrammo al giorno, dose che si raggiunge gradualmente in
otto giorni, il trattamento dovrebbe durare 12 settimane e
protrarsi per 12 settimane dopo che il soggetto ha smesso di
fumare per aumentare la probabilità che l’effetto sia stabile.
Dimostra superiorità diretta di vareniclina su bupropione
nell’astinenza a breve termine e un vantaggio statisticamente
significativo anche verso il trattamento con cerotti transdermici a
base di nicotina.
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Nausea e vomito, disturbi del sonno,
costipazione e flatulenza che si possono
sommare a quelli dati dai cerotti alla
nicotina nel caso di doppia assunzione. Si
ricorda che alcuni pazienti possono
manifestare alterazioni del tono d’umore,
giungendo fino a stati depressivi, durante
il trattamento con vareniclina. Questo
rappresenta l’effetto collaterale più
importante nel trattamento e richiede
intervento medico con variazione della
terapia.
BUPROPIONE
Il bupropione (amfebutamone) è
l’unico farmaco non nicotinico approvato
per la terapia della disassuefazione da
fumo ed ottenibile dietro prescrizione
medica. E’ commercializzato anche come
antidepressivo e trova spazio come attivo
nelle prescrizioni galeniche per il
controllo del peso. Il bupropione inibisce
la ricaptazione di dopamina e di
noradrenalina con effetti più marcati su
quest’ultima. Previene e tratta le
alterazioni del tono d’umore indotte dalla
mancanza di nicotina. Non ha effetti
amfetamino simili. Studi post marketing
su oltre 6 milioni di pazienti dimostrano
che il potenziale di abuso del bupropione
è basso. La formulazione a rilascio
controllato (più lento) aumenta la
copertura e riduce l’insorgenza di effetti
collaterali per questo medicinale. Questi
comprendono soprattutto diminuzione
dell’appetito e stipsi con minore
04_2012 PUBBLICA
frequenza per eventi a carico del SNC
(tremori, etc.); la controindicazione più
importante è per pazienti con episodi
precedenti di convulsione o in terapia con
anticonvulsivanti; particolare attenzione
deve essere prestata anche in caso di
terapia con far maci che possano
abbassare, per interazione, la soglia
convulsiva. Il trattamento con
bupropione è risultato superiore a quello
con nicotina transdermica, ma non è
stato dimostrato che fumatori con
depressione o con storia di de-pressione si
avvantaggino dall’uso del bupropione
piuttosto che dalla terapia sostitutiva.
Bisogna perciò tenere conto delle
preferenze del paziente e dei costi più
elevati di questa terapia.
FARMACI IN FASE DI
STUDIO:
METOXSALENE
Il metoxsalene, impiegato come
farmaco antipsoriasi riduce l’attività del
CYP2A6, l’enzima della famiglia del
citocromo P450 che metabolizza la
nicotina. E’ attivo alla dose di 10-30 mg/
die. L’effetto complessivo è quello di
aumentare la durata della nicotina
inalata, riducendone l’eliminazione. La
ricerca compulsiva del fumo,è, così,
ridotta. E’ altresì probabile una maggiore
insorgenza di effetti collaterali da
nicotina, quali nausea e questo limita
ulteriormente il ricorso al tabacco. Sono
necessari ulteriori studi che verifichino la
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sicurezza e l’efficacia di questo farmaco
nel trattamento a lungo termine. E’ da
notare che lo studio degli inibitori del
metabolismo della nicotina è derivato
dall’osservazione che esistono variazioni
genetiche per cui alcuni individui hanno
m i n o r i p ro b a b i l i t à d i d i ve n t a r e
dipendenti da nicotina e, se lo diventano
fumano meno sigarette ed hanno
maggior facilità di smettere degli
individui in cui la variazione genetica non
è presente. Questo è un aspetto della
variabilità nella genetica di una
popolazione; esistono, cioè, forti
metabolizzatori, in grado di smaltire
molti milligrammi di nicotina in poco
tempo e metabolizzatori deboli, in grado
di smaltire poco e male la nicotina, più
propensi all’intossicazione che non
all’assuefazione. In questo caso, “non
reggere il fumo” si rivela un vantaggio
per smettere.
RICORDATE:
TRA IL 2,5 E IL 5% DEI
PAZIENTI SMETTE SENZA
ALCUNA TERAPIA
LE INFORMAZIONI TECNICO
SCIENTIFICHE CONTENUTE IN
QUESTO DOCUMENTO HANNO
FINALITA’ DIVULGATIVA E NON
POSSONO SOSTITUIRSI IN ALCUN
MODO AL PARERE MEDICO. UN
CONSULTO MIGLIORA L’ADERENZA
ALLA TERAPIA E I RISULTATI.
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04_2012
TABELLA 1. TEST DI FAGERSTRÖM PER LA DIPENDENZA ALLA NICOTINA
Il punteggio va da 0 a 10: se è maggiore di 7 la dipendenza è considerata elevata; se è
minore di 7 è considerata bassa. Si può considerare che la dipendenza non è elevata
fino a 10 sigarette al giorno e se la voglia di accendere la sigaretta entro mezz’ora dal
risveglio non è irrefrenabile.
A. Dopo quanto tempo dal risveglio accende la prima sigaretta?
Entro 5 minuti 3
Entro 6-30 minuti 2
Entro 31-60 minuti 1
Dopo 60 minuti 0
B. Quale sigaretta le dispiacerebbe maggiormente non fumare?
La prima del mattino 1
Tutte le altre 0
C. Quante sigarette fuma al giorno?
10 o meno 0
11-20 1
21-30 2
31 o più 3
D. Fuma più frequentemente durante la prima ora dal risveglio che
resto del giorno?
durante il
Sì 1
No 0
E. Fuma più frequentemente durante la prima ora dal risveglio che durante
il resto del giorno?
Sì 1
No 0
F. Fuma anche se è così malato da passare a letto la maggior parte del
giorno?
Sì 1
No 0
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