Tutto sull’amoxicillina
Dr.ssa Garazzino Silvia
SC Pediatria 2U, Università degli Studi di Torino
AO Città della Salute e della Scienza di Torino –
Presidio Ospedale Infantile Regina Margherita
Lancet Infect Dis. 2014;14(8):742-50.
Adriaenssens N, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 6:vi3-12.
AIFA – Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMED)
Un po’di storia…
A. Fleming (1881-1955)
1928: Penicillium notatum
1945: premio Nobel
Amoxicillina:
Penicillina semi-sintetica ad ampio spettro
Com’è fatta…
Anello β-lattamico
La natura del gruppo R influenza la
stabilità all’idrolisi enzimatica/acida
lo spettro antibatterico e le
proprietà PK
Penicillina G
R
A. 6-aminopenicillanico
Sito azione β-lattamasi
Penicillina V
Ampicillina
Amoxicillina
Acido clavulanico
Debole attività antibatterica
Legame irreversibile con β-lattamasi
Gruppo –NH2 su Cα: sia Gram + che GramGruppo fenolico: > biodisponibilità orale
(miglior assorbimento)
Come agisce…
Blocca il passaggio finale nella sintesi
della parete batterica:
attraverso il legame irreversibile con
transpeptidasi, impedisce
polimerizzazione del peptidoglicano
lisi batterica
Spettro d’azione…
•
Ampio: Gram+, Gram-, anaerobi
– Streptococchi
– Stafilococchi (+/-)
– Enterococchi (+/-)
– Clostridi (non C. difficile)
– Actinomiceti
– Borrelia burgdorferi
– Neisserie
– Listeria monocytogenes
– Pasteurella multocida
– Fusobacterium necrophorum
– Peptostreptococcus sp.
– E. coli (+/-)
– Haemophilus sp. (+/-)
– Proteus mirabilis
– Salmonella sp. (+/-)
– Helicobacter pylori
Infezioni alte e basse vie aeree
Infezioni dentarie e del cavo orale
Infezioni cutanee
Actinomicosi
M. Lyme
Infezioni osteo-articolari
Endocarditi
Infezioni addominali/appendicite
Morso di animale
NO attività vs Pseudomonas!
Ovvero i determinanti di
efficacia
Farmacodinamica (PD)
Farmacocinetica (PK)
Concentrazione vs effetto
Effetto
Concentrazione
Concentrazione vs tempo
Concentrazione (log)
Tempo
Effetto
PK - PD
Effetto vs tempo
Tempo
ANTIBIOTICI IDROFILI
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemi
Monobactami
Glicopeptidi
Aminoglicosidi
• basso volume di distribuzione
• incapaci di attraversare m. plasmatica
• inattivi su patogeni intracellulari
• eliminazione prevalentemente renale
ANTIBIOTICI LIPOFILI
Macrolidi
Fluorochinoloni
Tetracicline
Cloramfenicolo
Rifampicina
• alto volume di distribuzione
• attraversano m. plasmatica
• attivi su patogeni intracellulari
• eliminazione via mtb epatico
Concentrazione antibiotico (µg/mL)
Beta-lattamici sono antibiotici ad attività
prevalentemente tempo-dipendente!
Determinante di efficacia:
t > MIC
Cmax
Concentrazione antibiotico (µg/mL)
2
MIC (µg/mL)
1
t > MIC
Intervallo di dosaggio (ore)
Utile il plurifrazionamento posologico!
Concentrazione antibiotico (µg/mL)
35
30
25
20
15
10
5
0
Amoxicillina
MIC
0
12
24
36
48
Cmin
Cmax
(mcg/mL)
Tmax (h)
AUC0-24
(mcg*h/mL)
T1/2 (h)
CL/F
(L/h/Kg)
15.7 + 7.7
2.0
59.8 + 20
1-1.4
0.9 + 0.4
Tra il 50 ed il 70% dell’amoxicillina è escreto immodificato nelle urine nelle prime
6 ore dopo la somministrazione
T > MIC > 40% per successo terapeutico vs S.pneumoniae ed H. influenzae
Sànchez Navarro. Clin Pharmacokinet 2005; 44(11):1097-15
Quindi…
Amoxicillina (per os) in 2 o 3 dosi giornaliere?
È una questione di MIC (e di PK)…
5 studi, 1601 bambini
Una questione di MIC…
In Italia in ambito pediatrico:
• S. pneumoniae ha ridotta sensibilità alle penicilline in circa il 20% dei
casi
• H. influenzae è resistente all’amoxicillina per produzione di β-lattamasi
in 30-50 % dei ceppi
• M. catarrhalis è resistente all’amoxicillina per produzione di βlattamasi in >80% dei casi
ECDC 2013
Una questione di MIC…
Strategie:
• ↑ dose di amoxicillina (target 3-4 x MIC): supera la resistenza
nella > dei casi da ridotta suscettibilità (alterazione delle PBP)
• Frazionamento della dose
• Associazione con acido clavulanico:
• beta-lattamico prodotto da fermentazione di Streptomyces
clavuligerus
• scarsa attività antibatterica
• azione di inibitore suicida: forma un complesso con enzima e
lo inattiva
• previene l’inattivazione di amoxicillina da germi produttori di
β-lattamasi (es. Haemophilus, Moraxella, etc.)
• ristabilisce l’originario spettro di attività
Pichichero ME. Am Fam Physician 2000; 61: 2410-6
Faringite acuta: amoxicillina 50 mg/kg/die in 2-3 dosi per 10 giorni (non disp. PEN V)
Rinosinusite lieve: amoxicillina 50 mg/kg/die in 3 dosi o amoxicillina/clavulanato 80-90
mg/kg/die in 3 dosi se non miglioramento
Rinosinusite grave non complicata: amoxicillina/clavulanato 80-90 mg/kg/die in 3 dosi
Rinosinusite grave complicata: ospedalizzazione e terapia ev (tra cui
amoxicillina/clavulanato 100 mg/kg/die)
In caso di elevata prevalenza di Pneumococchi non suscettibili (I e R) > 10%: amoxicillina 8090 mg/kg/die
Fallimento alte dosi legato ad infezione da ceppi produttori di β-lattamasi (Piglansky et al.
PIDJ 2003;22:405-12)
Pediatr Drugs 2008;10: 391-7
Non solo una questione di MIC…
MPC: Mutant Preventing Concentration
• Uso inappropriato per dose, frequenza o durata
aumenta la possibilità di selezionare resistenze
• Aumentato rischio di colonizzazione nasofaringea da
PRSP in caso di trattamento con β-lattamici a basse
dosi
• Nessun rischio se amoxicillina/clavulanato a 80-100
mg/kg/die in 3 dosi
Čižman M. Int J Antimicr Agents 2003; 21: 297-307
Dagan R, et al. PIDJ 2206; 25:981-6
• È possibile ridurre i tassi di resistenza modificando le
modalità di prescrizione
• Livelli molto bassi di antibiotico tendono a
selezionare ceppi a resistenza intermedia
• Livelli intermedi di antibiotico selezionano ceppi di
pneumococco ad elevata resistenza a PEN
Nelle linee guida non si affronta il tema della dose massima giornaliera e
dell’impatto dell’obesità sulla raccomandazione dell’uso dell’amoxicillina
ad alte dosi dose adulto (sottodosaggio!) o dose/kg (tossicità!)?
I β-lattamici hanno minima penetrazione e attività vs patogeni intracellulari
Eppure favoriscono indirettamente la fagocitosi (> a. clavulanico) per
sinergismo con lisozima e attivazione del complemento (alterazioni
morfologiche del batterio) killing intracellulare
La presenza di anticorpi specifici riduce dell’85% il T>MIC dell’amoxicillina
necessario per l’efficacia terapeutica
La dose efficace è sempre relativa allo stato del sistema immunitario
PER L’ATTENZIONE!
