H - I blog di Unica

PENEMS
R
R
S
NH
N
O
CH3
O
COOH
C
O
5
NH
6
O 7
N
S
4 3
2
1
CH3
CH3
COOH
O
Cefalosporine: resistenza alle β-lattamasi superiore
alle penicilline
MIC inferiori alle penicilline
Penicilline: resistenza alle β-lattamasi inferiore
alle cefalosporine
MIC superori alle cefalosporine
CH2 C
O
NH
S
5
1
6
4
O7
N
2
3
COOH
Penem (1975)
CARATTERISTICHE del penem
Elevata resistenza alle β-lattamasi
Scarsissima attività antibatterica
CH3
R2
R1
S
N
R1
CH3
CH2CH3
R2
H
H
O
R3
COOH
R3
CH3
SCH2CH2NHCOCH3
H
CH2CH3
SCH2CH2NHCOCH3
CH2CH3
H
CH2CH2CH2NH2
CH2C6H5
H
CH3
CH(CH3)2
H
CH3
CH(CH3)2
H
SCH2CH3
OCH3
H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C5H11
Sostituenti in 2, e 6 erano alifatici
Era scomparsa la funzione NHCO in 6
In quel periodo la scoperta della tienamicina suggerì l’introduzione della
funzione alcolica secondaria in 6 H3C
CH
HO
HO
S
H
H3C
NH2
S
N
O
COOH
SPETTRO DI ATTIVITA’: elevata attività su Gram – (Proteus, E. coli,
Shigella) ma non su Pseudomonas.
Buona attività su diversi Gram +
ELEVATA RESISTENZA ALLE β-LATTAMSI
C-8(R), C-6 (S), C-5 (R)
Nuovi PENEMS 6-METILIDENICI
N
N
N
N
S
N
S
H3C
O
N
S
COOH
O
N
COOH
BRL 42715
SPETTRO DI AZIONE: Inibitori di β-lattamasi di tipo A, C, D (da 10 a 100
volte più attivi dei classici farmaci suicidi)
ELEVATA INSTABILITA’ IN VIVO
Meccanismo di inattivazione delle β-lattamsi
da parte dei 6-metiliden penems
N
H
N
N
N
N
S
N
H3C
O
Ser-O-
N
-S
N
H3C
COOH
HN
S
N
H3C
O
N
O
Ser
O
NH
O
COOH
Ser
COOH
H
N
HN
S
N
H3C
O
N
O
Ser
COOH
CARBAPENEMS
HO
H3C
H
H3C
6
5
7
O
2
N
4
O
H
1
S
CH2
CH2
NH2
3
HO3S
NH
COCH3
S
N
O
COOH
TIENAMICINA (Streptomyces cattleya)
Merck Sharp & Dohme
COOH
ACIDO OLIVANICO (MM4550) (S. olivaceous)
Lab. Beecham
CORRELAZIONE STRUTTURA ATTIVITA’ DEI CARBAPENEMS
Catena alifatica in 6 (sotto il piano )
Doppio legame in 2-3
Presenza di un atomo di S nella catena laterale in 2
Configurazione R al C-8 (max attività)
Configurazione S C-6
Configurazione R al C-5
CORRELAZIONE TRA CONFIGURAZIONE DEL C-5, C-6,C-8 E ATTIVITA’
R1
H
8
H3C
6
O 7
H
5
N
4
1
2
S
R2
3
COOH
R1
C-8
H5/H6
ATTIVITA’
Resistenza
β-Lattamasi
OH
R
TRANS
++++
+
OH
S
TRANS
+
+
OH
S
CIS
++
-
OSO3-
S
CIS
++
+
HO
H
H3C
6
7
O
1
5
2
N
4
S
CH2
CH2
NH2
3
COOH
TIENAMICINA
SPETTRO DI AZIONE: estremamente ampio, superiore a quello delle
tetracicline
Aerobi e anaerobi Gram + e Gram – inclusi Pseudomonas, Serratia,
Enterobacter. Non attivo su Enterococcus faecium e MRSA
ELEVATA RESISTENZA ALLE β-LATTAMASI
ELEVATA INSTABILITA’ (sia allo stato solido che in soluzione)
Viene disattivato dalle DHP
Meccanismo di reazione β-lattamasi carbapenem
Inibizione delle deidropeptidasi
CH3
+
CH3
C
C
O
CH2
CH
NH
COO
_
CH2
+
H
CH2
CH2
CH2
S
NH3
CH
_
COO
CILASTATINA: inibitore delle deidropeptidasi (DHP)
TIENAMICINA : CILASTATINA 1: 1
t1/2: 3.5 h
Somministrazione: solo perfusione endovenosa
IMIPENEM (IMIPEN®)
HO
H
H3C
S
CH2 CH2
N
CH
NH2
N
O
COOH
SPETTRO DI AZIONE: estremamente ampio, sovrapponibile a quello della
tienamicina
Aerobi e anaerobi Gram + e Gram –. Particolarmente indicato nelle infezioni
da Pseudomonas. Non attivo su Enterococcus faecium e MRSA
Più stabile rispetto alla tienamicina (in Cloruro di sodio 10 ore (T amb) 48 ore (4° C)
Più stabile verso la DHP
SOMMINISTRAZIONE: infusione endovenosa
t1/2 = 1 h circa
DISTRIBUZIONE TISSUTALE: buona
RESISTENZA: alterazione della OprD in P. aeruginosa)
Alterazione del bersaglio
PANIPENEM (CERBENIM®)
HO
H
H
H3C
S
N
O
N
CH3
COOR
NH
SPETTRO DI AZIONE: ampio, Aerobi e anaerobi Gram + e Gram –. inclusi S.
pneumoniae e Pseudomonas e batteri produttori di β-lattamasi.
SOMMINISTRAZIONE: Somministrato per infusione endovenosa con
Betamipron per prevenire l’uptake renale del panipenem e impedirne la
nefrotossicità
IMPIEGO TERAPEUTICO: infezioni delle vie respiratorie e urinarie e infezioni
O
ginecologiche
COOH
Efficacia sovrapponibile a Imipenem/cilastatina
NH
Betamipron
MEROPENEM (MERREM®)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE: polmonite e polmonite nosocomiale
infezioni delle vie urinarie
infezioni intra-addominali
infezioni ginecologiche (es: endometrite)
infezioni della cute e dei tessuti molli
meningite
setticemia
SPETTRO D’AZIONE: estremamente ampio. Spettro e potenza
d’azione sui Gram - superiore a quello dell’Imipenem (attivo su
ceppi di
Pseudomonas resistenti all’imipenem, e su
Enterobactericeae
Maggiore stabilità rispetto all’imipenem
NON viene idrolizzato dal DHP (CH3 sul C1)
SOMMINISTRAZIONE: parenterale
Il legame del meropenem alle proteine plasmatiche è basso
circa il 2%.
METABOLISMO: solo il 30% viene metabolizzato
RESISTENZA: come Imipenem
ERTAPENEM (2002)
SPETTRO D’AZIONE: Enterobacteriaceae e Anaerobi, resistente a numerose βLTM
Nessuna attività su P. aeruginosa e Enterococchi
IMPIEGO TERAPEUTICO: infezioni polmonari (Streptococcus pneumoniae),
Infezioni endo-addominali, infezioni pelviche, della cute e dei tessuti molli.
Farmaco di prima scelta nelle infezioni acquisite in comunità da Gram – produttori
di β-lattamasi ad ampio spettro (ESBL)
SOMMINISTRAZIONE: infusione endovenosa o i.m. (con lidocaina)
FARMACOCINETICA: Il legame alle proteine plasmatiche è alto circa il
82-95% (nell’imipenem 2%)
t1/2 = 4h (Imipenem 1 h)
Una sola somministrazione giornaliera
ELIMINAZIONE : 80% renale, 10% fecale
SCARSISSIMA capacità di selezionare ceppi resistenti
DORIPENEM (FINIBAX®) (2005)
CH3
HO
H
H3C
CH2
S
NH
SO2 NH2
N
O
N
H
COOH
SPETTRO D’AZIONE: estremamente ampio. Spettro e potenza
d’azione sui cocchi Gram + sovrapponibile all’Imipenem
Sui Gram – paragonabile a quello del Meropenem (da due a
quattro volte superiore all’Imipenem)
ELEVATA CAPACITA’ ACILANTE SU PBP specie-specifica:
PBP3 in P. aeruginosa; PBP1, 2 e 4 in S. aureus; PBP2 in E. coli
NON viene idrolizzato dal DHP
SOMMINISTRAZIONE: parenterale
Legame con proteine plasmatiche è basso, circa il 8-9 %.
t1/2: 1h
TEBIPENEM PIVOXIL
CH3
HO
H
H
H3C
S
N
O
S
N
COOR
N
Tebipenem: R= H
Tebipenem pivoxil: R= CH2OCOC(CH3)3
SPETTRO D’AZIONE: batteri Gram + e Gram – aerobi e anarobi
escluso MRSA e E. faecium
Elevata resistenza alle β-lattamasi con esclusione della classe B
SOMMINISTRAZIONE ORALE
INDICAZIONI TERAPEUTICHE: otiti medie e infezioni
dell’apparato respiratorio da germi resistenti
SM-17466
HO
SPETTRO
D’AZIONE:
estremamente
ampio
soprattutto sui Gram + inclusi
MRSA. Potenza su MRSA
paragonabile a quello della
Vancomicina.
Capacità acilante su PBP2a 20
volte
superiore
a
quella
dell’Imipenem
H
CH3
NH2
+
H
N
N
H3C
O
S
N
O
S
COOH
MIC 90 (µ
µg/ml)
Batteri
SM-17466
Vancomicina
MRSA (60)
3.13
1.56
MSSA
0.025
1.56
E. faecium
12.5
0.78
E. faecalis
3.13
3.13
S.
Pneumoniae
pen res
0.1
0.2
CARBAPENEMS ATIPICI
HO
H
HO
H
H
H
H3C
N
H3C
OCH3
O
N
OCH3
O
COOH
O
O
O
O
H3C
GV104326
GV118819
SPETTTRO D’AZIONE: eccellenti attività nei confronti degli Streptococchi pen.
Res e S. aureus penicillino e meticillino res.
Somministrabili per via ORALE
Resistenti alle DHP
Attività del GV118819 nel topo setticemico
CEPPI
ANTIBIOTICO
ED50 mg/Kg
S. aureus 663
GV1118819
Cefuroxime
0.2
5.0
S aureus 853
(prod. di lattamasi)
GV1118819
Cefuroxime
0.4
13
S. pneumoniae 873
GV1118819
Cefuroxime
0.02
0.3
E. coli 851
GV1118819
Cefuroxime
0.2
8.9