ENTECAVIR
Scoperta
La molecola entecavir è stata scoperta da Bristol-Myers Squibb nell'ambito di un
programma per identificare analoghi nucleosidici/nucleotidici. Entecavir è stato
originariamente studiato come potenziale agente contro gli herpes virus. Ma subito è
emerso che entecavir mostrava proprietà che lo rendevano un buon candidato per
contrastare il virus dell'epatite B, sul quale ha dimostrato di possedere potente attività
antivirale e alta selettività d'azione. Bristol-Myers Squibb ha sostenuto la ricerca clinica
per più di otto anni, dimostrando alla fine la potente attività antivirale orale di entecavir,
che efficacemente riduce la carica virale a livelli non determinabili (< 300 copie/mL)
nella maggioranza dei pazienti con infezione cronica da epatite B.
Approvazioni istituzionali
La Food and Drug Administration (FDA) americana ha approvato l'uso di entecavir
negli Stati Uniti nel 2005 per il trattamento dell'infezione cronica da epatite B, in adulti
con evidenza di replicazione virale attiva che mostrano elevazione nel siero delle
aminotransferasi (ALT o AST) o malattia attiva, confermata istologicamente. A questa è
seguita l'approvazione da parte della Commissione Europea nel 2006. Nell'Unione
Europea, entecavir è indicato per l'uso nell'infezione cronica da epatite B in adulti con
malattia epatica compensata con evidenza di replicazione virale attiva, di persistente
elevazione dei livelli ematici di aminotransferasi, marcatori della funzionalità epatica, e
malattia epatica in fase attiva confermata dalla biopsia. In Cina, entecavir è stato
approvato dalla State Food and Drug Administration (SFDA) nel novembre 2005, ma è
stata ufficialmente lanciata nel mercato a febbraio 2006.
Dati clinici
Studi clinici a lungo termine confermano che entecavir in terapia antivirale è molto
efficace e ben tollerato e mantiene la soppressione della carica virale per lungo tempo
con una minima comparsa di resistenza. Ancora, i dati istologici a lungo termine hanno
dimostrato che la soppressione continua della carica di virus dell'epatite B con entecavir
porta ad un significativo miglioramento dell'infiammazione epatica, con inversione del
processo di fibrosi anche nei pazienti ospedalizzati con fibrosi avanzata e/o cirrosi. Dati
più recenti su entecavir a lungo termine sono indicati di seguito.
Efficacia a cinque anni1
Studio clinico di entecavir 1 mg somministrato continuativamente per 5 anni in pazienti
naïve al trattamento con nucleoside (98 pazienti hanno incontrato i criteri per
l'inclusione nello studio):
Il 94% dei pazienti trattati con entecavir ha mantenuto la carica virale a livelli
non determinabili dopo 5 anni di terapia; circa il 9,1% dei pazienti ha mostrato
perdita di HBeAg (antigene associato alla replicazione del virus dell'epatite B) e
circa il 6,1% sieroconversione (cioè ha sviluppato anticorpi contro il virus
dell'epatite B)
Lo studio ha anche dimostrato che la tollerabilità a entecavir è comparabile a
quella di lamivudina, un farmaco antivirale più vecchio
Resistenza a sei anni2
Studi di resistenza a lungo termine sono stati disegnati per valutare la probabilità di
sviluppare resistenza in pazienti con epatite cronica B naïve al trattamento con
nucleoside, trattati con entecavir per più di sei anni continuativamente. Dal primo anno
al sesto, sono stati trattati e monitorati rispettivamente 663, 279, 149, 120, 108 e 99
pazienti naïve al trattamento con nucleoside:
La probabilità cumulativa dei pazienti che sviluppano mutazioni virali che
conferiscono resistenza a entecavir è stata molto bassa, circa l'1,2%
Il trattamento con entecavir ha mantenuto una bassa incidenza continuativa di
resistenza ed il farmaco si è dimostrato efficace e con un profilo di resistenza
favorevole
Istologia a cinque anni3
Questo studio è il più lungo mai condotto sui dati istologici di una terapia antivirale. Ha
dimostrato che l'efficacia e la soppressione a lungo termine della carica virale
nell'epatite B con entecavir portava ad un significativo miglioramento
dell'infiammazione epatica con inversione del processo di fibrosi anche nei pazienti con
fibrosi avanzata e/o cirrosi. Lo studio ha valutato se il trattamento con entecavir 0,5 mg
nei pazienti con epatite B cronica, naïve al trattamento con nucleoside trattati per un
periodo mediano di sei anni, migliorasse l'istologia epatica. Lo studio ha esaminato 57
pazienti che hanno ricevuto entecavir alla dose di 1 mg e sottoposti a biopsia epatica
basale e nel lungo termine. Il miglioramento dell'istologia epatica in questo studio è
stato definito come maggiore o uguale alla riduzione di due punti nel punteggio di
necro-infiammazione di Knodell (che serve a classificare i campioni di biopsia epatica,
dove i punteggi più alti corrispondono a maggiore severità della cicatrice epatica) o a
nessun peggioramento del punteggio di Ishak per la fibrosi (metodo più nuovo per
valutare il grado di fibrosi nel fegato, che viene classificata in sette categorie). I risultati
sono i seguenti:
Il 94% dei pazienti trattati con entecavir ha continuato a mantenere una carica
virale non determinabile dopo cinque anni
Il 96% dei pazienti ha mostrato riduzione significativa dell'infiammazione
epatica
L'88% ha mostrato regressione significativa della fibrosi, il 77% dei quali con
regressione completa o quasi della fibrosi epatica (punteggio Ishak per la fibrosi
0 o 1) e ritorno a normalità o quasi dello stato del fegato.
Ulteriori riferimenti:
1 Han S-H, et al. Five years of continuous entecavir for nucleoside-naïve HBeAg(+) chronic hepatitis B: Results from study ETV-901. Abstract at AASLD, San
Francisco, 2008
2 Tenney D, et al. Entecavir maintains a high genetic barrier to HBV resistance through 6 years in naïve patients. Abstract at EASL, Copenhagen, 2009
3 Liaw Y-F, et al. Long-term Entecavir Therapy Results in Reversal of Fibrosis/Cirrhosis and Continued Histologic Improvement in Patients with HBeAg(+) and
(-) Chronic Hepatitis B: Results from Studies ETV-022, -027 and -901. Abstract at AASLD, San Francisco, 2008
