Diapositiva 1 - Dipartimento di Farmacia
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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati FARMACI ANSIOLITICI - SEDATIVI Disturbi d’ansia Ansia fisiologica Risposta adattativa ad uno stimolo potenzialmente pericoloso che minaccia il soggetto ed è quindi indispensabile alla vita Ansia patologica Malattia psichiatrica caratterizzata da estrema angoscia e paura persistenti e immotivate e da alterazioni dello stato emozionale. Classificazione dei disturbi d’ansia (su base sintomatica e comportamentale) Disturbo d’ansia generalizzato (GAD): caratterizzato da una preoccupazione eccessiva ed ingiustificata che si manifesta per tempi lunghi ed è associata a tensione motoria, iperattività simpatica ed eccessiva vigilanza Disturbo da attacco di panico (DAP): caratterizzato da episodi di ansia molto intensa associati a sintomi somatici quali tachicardia, tachipnea e vertigini Disturbo post-traumatico da stress (PTSD): si manifesta dopo un evento traumatico importante ed è caratterizzato da intorpidimento generale, da una eccessiva reazione agli stimoli improvvisi e da incubi Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD): si manifesta con ossessioni e compulsioni (comportamenti ripetitivi) ricorrenti abbastanza gravi da interferire significativamente con la vita ed i comportamenti del soggetto Fobie sociali o semplici (FS): caratterizzate da una sensazione di paura ingiustificata, irrazionale e persistente di oggetti o situazioni a cui il soggetto è esposto che può provocare gravi problemi nell’affrontare la quotidianità. Frequente comorbidità di ansia con disturbi del tono dell’umore (depressione) e del sonno! Eziopatologia dell’ansia Alterazione dei livelli sinaptici di alcuni neurotrasmettitori: GABA, serotonina, noradrenalina e dopamina Noradrenalina Attenzione Serotonina Ansia Irritabilità Impulsività Ideazione suicidaria Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito Motivazione Funzioni sessuali Energia Aggressività Attività psicomotoria Euforia Dopamina Classi di farmaci ansiolitici ed ipnotici Benzodiazepine, le più impiegate per ansia ed insonnia Agonisti del recettore 5-HT1A (buspirone), attività ansiolitica con scarsa sedazione Barbiturici, ormai obsoleti come ansiolitici/sedativi Ipnotici non benzodiazepinici (zolpidem, zopiclone, zaleplon), per l’insonnia transitoria a breve termine Sedativi antistaminici (difenidramina), soprattutto nel trattamento dell’insonnia Antagonisti dei recettori -adrenergici (es. propanololo), per la riduzione dei sintomi fisici dell’ansia, non hanno effetto sulla componente affettiva Miscellanea di altri agenti (cloralio idrato, meprobamato e metaqualone) LE BENZODIAZEPINE BENZODIAZEPINE: chimica Anello benzenico condensato con un ciclo diazepinico a 7 atomi (5 atomi di C e 2 di N), con un sostituto arilico in posizione 5 Comprendono le principali BDZ BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione Potenziamento selettivo dell’azione dell’acido -amminobutirrico (GABA) Effetto mediato da interazione diretta con siti di legame altamente specifici localizzati a livello di dei recettori GABAA Trasmissione GABA-ergica Acido glutammico decarbossilasi (GAD) Glutammato acido--amminobutirrico (GABA) Principale neurotrasmettitore inibitorio a livello del sistema nervoso centrale RECETTORI per il GABA Recettore GABAA • Recettore ionotropico pentamerico che forma un canale ionico permeabile allo ione cloro • media l’inibizione postsinaptica veloce • due molecole di GABA si legano alla subunità e causano l’aumento della permeabilità del canale al cloro Iperpolarizzazione e riduzione della eccitabilità sinaptica Recettore GABAB • Recettori metabotropici accoppiati a proteine Gi pre- e post-sinaptici • media le azioni inibitorie lente del GABA Apertura dei canali al K+: iperpolarizzazione ed innalzamento della soglia di eccitabilità Blocco dei canali al Ca++ voltaggio-dipendenti: inibizione del rilascio di neurotrasmettitori GABAA GABA Sito di legame del recettore GABAA Agonista selettivo: muscimolo Antagonista selettivo: bicucullina combinazioni subunità () diversi sottotipi R Trasduzione del segnale recettore GABA A recettore canale: apertura di un canale al ClSito di legame recettore GABA B Agonista selettivo: L-baclofene Antagonista selettivo: 2-idrossi-baclofene Trasduzione del segnale recettore GABA B Recettore accoppiato a proteine Gi – inibizione adenilato ciclasi – apertura di canali al K+ – chiusura di canali del Ca++ GABA e recettore GABAA Nel SNC la maggior parte dei recettori GABA sono post-sinaptici GABA Apertura dei canali ClInflusso di Cl- iperpolarizzazione post-sinaptica Inibizione trasmissione sinaptica Neurone che rilascia un trasmettitore eccitatorio Neurone GABAergico SITI DI LEGAME SPECIFICI PRESENTI SUL GABAA recettore per le BDZ (tra subunità e ) •siti (2) per il GABA (subunità ), cui si legano anche agonisti (muscimolo) ed antagonisti (bicucullina) Antagonizza l’azione delle benzodiazepine Metaboliti del progesterone (Neurosteroidi) Facilitano l’interazione del GABA e delle BZ; hanno anche attività gabaergica diretta THDOCorticosterone Potenzia la funzione dei recettori GABAA ed ha una azione sinergica con i barbiturici e le benzodiazepine Potenziano il flusso di cloro anche in assenza di GABA BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione Le benzodiazepine hanno siti di legame sul recettore GABAA. L’attivazione del sito di legame delle benzodiazepine facilita l’interazione del GABA con i propri siti recettoriali Aumento della frequenza di apertura del canale in presenza di GABA Le benzodiazepine modulano positivamente la trasmissione GABAergica BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione Le BENZODIAZEPINE aumentano la risposta al GABA, attraverso la facilitazione dell’apertura dei canali al cloro attivati dal GABA per interazione allosterica ad un sito regolatorio del recettore. ‘Modello a due stati’ Benzodiazepine (BZ) agonisti Recettore BZ nello stato attivo (on) Aumenta affinità GABA-recettore Benzodiazepine (BZ) Agonisti inversi Recettore BZ in stato (off) Nessun cambiamento affinità GABA-receptor Aumento apertura canale Gli antagonisti BZ, come flumazenil, legano il recettore in stato ‘on’ ed ‘off’ BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione delle benzodiazepine GABA + BDZ + + + Interazione allosterica: il legame delle BDZ aumenta l’affinità del recettore per il GABA ed aumenta la frequenza di apertura del canale Canale ClC- Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ in base alla isoforma della subunuità (1-6): BZ1 (ω1): effetto sedativo – ipnotico (Zolpidem e Zaleplon) BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante BZ3-6 (ω3-6) : centrale e periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) BENZODIAZEPINE: farmacocinetica Vie di somministrazione orale: la più comune; l’insorgenza dell’effetto dipende dalla velocità di assorbimento intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo, probablmente per precipitazione nel sito di inoculazione rettale: valida alternativa quando non è possibile somministrare per os (es.nei bambini con convulsioni febbrili); raggiungimento dei livelli plasmatici terapeutici molto rapido endovenosa: consente di avere l’effetto più rapido, indicata quindi per i trattamenti di emergenza ed in anestesia Assorbimento dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile BENZODIAZEPINE: farmacocinetica Distribuzione elevato legame alle proteine plasmatiche distribuzione molto rapida (molto lipofile, attraersano facilmente le membrane biologiche) la diffusione nei vari tessuti dipende dalla velocità di perfusione la durata dell’effetto dipende non solo dalla emivita di eliminazione, ma anche dai fenomeni d ridistribuzione in tutti i tessuti del corpo. Metabolismo Metabolizzate principalmente dagli enzimi microsomiali epatici della famiglia del citocromo P450 (CYP2C19 e CYP3A4) che le convertono in metaboliti più polari eliminabili attraverso le urine Fase I.- Modificazione e/o rimozione di alcuni gruppi funzionali attraverso reazioni di ossidazione, nitroriduzione e idrossilazione Fase II.- Coniugazione con acido glucuronico; alcune benzodiazepine vengono coniugate direttamente (durata d’azione più breve) N.B.: l’età avanzata, alterazioni della funzionalità epatica ed interazioni con altri farmaci possono alterare il metabolismo di questi farmaci! BENZODIAZEPINE (urine) BENZODIAZEPINE: tempo di emivita Il tempo di emivita (t1/2), cioè l’intervallo di tempo necessario perché la concentrazione plasmatica di farmaco si dimezzi, è il parametro farmacocinetico che influenza la scelta di una determinata benzodiazepina per i vari usi terapeutici Poiché molte benzodiazepine vengono trasformate in metaboliti attivi con una emivita plasmatica spesso più lunga del composto d’origine, nel determinare la durata d’azione di questi farmaci è essenziale prendere in considerazione anche i relativi metaboliti attivi. BENZODIAZEPINE BENZODIAZEPINE In base alla emivita di eliminazione vengono classificate in: • BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h • BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h • BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h • BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h Diazepam Prazepam Clordiazepossido Flurazepam Desmetildiazepam Flunitrazepam Nitrazepam Bromazepam Estazolam Lorazepam Oxazepam Alprazolam Temazepam Lormatezepam Triazolam Midazolam Brotizolam Effetti farmacologici delle benzodiazepine Ansiolitici Ipnotici Rilassanti del muscolo scheletrico Anticonvulsivanti Perdita della coscienza Tolleranza Dipendenza Usi terapeutici delle benzodiazepine Per gli stati d’ansia (da preferire ai barbiturici) Sonniferi (da preferire ai barbiturici) Per trattare alcune forme di epilessia Per indurre anestesia basale – es. diazepam (i.v.) Benzodiazepine Anestesia basale Pre-anestesia = sonnolenza e riduzione stato d’ansia La preanestesia riduce la quantità di anestetici inalatori necessaria per l’anestesia generale Le benzodiazepine hanno largamente sostituito i barbiturici come ipnotici, sedativi ed ansiolitici Indice terapeutico : benzodiazepine >> barbiturici Preferenza dei pazienti : benzodiazepine >> barbiturici Indice terapeutico = Dose letale Dose efficace – es. LD 50 ED50 BENZODIAZEPINE INDICAZIONI TERAPEUTICHE INSONNIA ANSIA EPILESSIA E CONVULSIONI ALCOLISMO ANESTESIA DISTURBI NEUROLOGICI ALCOLISMO • Farmaci di prima scelta nel trattamento della sindrome da astinenza alcolica sia per le proprietà sedative, miorilassanti, anticonvulsivanti, sia per la loro elevata efficacia, maneggevolezza e sicurezza rispetto ad altre sostanze • Inefficaci nel trattamento del mantenimento dell’astinenza a lungo termine • Nei pazienti con alta funzionalità epatica (evento frequente negli etilisti cronici) sono da preferire le BDZ ad emivita intermedia. DISTURBI NEUROLOGICI Usate in alcuni disturbi neurologici ove sia necessario il controllo della ipertonia o della spasticità muscolare BDZ A BREVISSIMA DURATA D’AZIONE t1/2 1-7 ore • TRIAZOLAM • ipnotico molto potente soprattutto nelle insonnie da HALCION® addormentamento, non si accumula; gravi dosi possono causare gravi alterazioni della memoria e stati confusionali (ritirato in Gran Bretagna e altri paesi) • MIDAZOLAM • ipnotico, usato come anestetico endovenoso, utile IPNOVEL® per indurre sedazione nei bambini per os, il suo impiego è limitato alle strutture ospedaliere • ZOLPIDEM • ipnotico, non è una BDZ, ma è un farmaco a breve durata che agisce in modo analogo AMBIEN® BDZ A BREVE DURATA D’AZIONE t1/2 < 24 ore • LORAZEPAM • ansiolitico, ipnotico; presenta un minimo accumulo TAVOR®, LORANS®, CONTROL® • OXAZEPAM LIBRIUM® RELIBERAN® nell’organismo, grazie alla presenza di due atomi di cloro è il più potente dei suoi analoghi strutturali • ansiolitico, indicato negli anziani per l’assenza di fenomeni di accumulo • ALPRAZOLAM • ansiolitico nella depressione e negli attacchi di ALPRAZIG® VALEANS ® panico • LORMETAZEPAM • ansiolitico, ipnotico NOCTAMID® ERGOCALM ® BDZ A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA t1/2 24-48 ore • FLUNITRAZEPAM • ipno-inducente DARKENE® VALSERA® ROIPNOL® • NITRAZEPAM MOGADON® e anestetico, presenta fenomeni di accumulo ed induce un marcato rilassamento muscolare; impiegato come farmaco d’abuso da tossicodipendenti e alcolisti • ipno-inducente, anticomiziale nei bambini con spasmi infantili • BROMAZEPAM • ansiolitico, in disturbi ossessivo-compulsivi • CLONAZEPAM • agonista parziale, in passato usato nell’epilessia, oggi in attacchi di panico, disturbi ossessivo-compulsivi, in associazione con i neurolettici per la schizofrenia COMPENDIUM ® LEXOTAN® RIVOTRIL® BDZ A LUNGA DURATA D’AZIONE t1/2 > 24 ore • DIAZEPAM • ampio spettro d’azione (ansiolitico,ipnotico-sedativo, ALISEUM® ANSIOLIN® VALIUM® VATRAN® anticonvulsivante, miorilassante) per via ev o rettale è usato nei trattamenti nei trattamenti d’emergenza di attacchi epilettici acuti, specie in età pediatrica • CLORDIAZEPOSSIDO • ansiolitco, miorilassante LIBRIUM® RELIBERAN® • FLURAZEPAM • ansiolitico, ipnotico long-action presenta gravi DALADORM ® FELISON ® REMDUE ® VALDORM ® problemi di accumulo nei trattamenti prolungati con comparsa di effetti residui sgradevoli BENZODIAZEPINE EFFETTI COLLATERALI Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico (sonnolenza, confusione, amnesia e ridotto coordinamento motorio) Le BDZ aumentano in modo additivo gli effetti depressivi di altri farmaci e dell’alcol (alterazione delle prestazioni lavorative e della capacità di guida) Effetti tossici da sovradosaggio acuto: • sonno prolungato, senza una seria depressione delle funzioni respiratorie e cardiovascolari; • in presenza di altri depressori del SNC, soprattutto alcol, possono causare una grave, potenzialmente mortale, depressione respiratoria Un sovradosaggio acuto di BDZ è comunque considerevolmente meno pericoloso della maggioranza degli altri farmaci ansiolitici/ipnotici! BENZODIAZEPINE EFFETTI COLLATERALI Tolleranza e dipendenza Tolleranza Graduale aumento della dose necessaria per produrre l’effetto richiesto (Probabilmente dovuta a modificazioni recettoriali) Dipendenza Dopo interruzione di un trattamento di settimane o mesi American Psyhiatric Association Raccomanda un uso intermittente di BDZ per ridurre il rischio di svilluppare dipendenza e ne sconsiglia l’utilizzo in pazienti con storia di abuso di alcol o altri farmaci Aumento dei sintomi d’ansia, tremore e vertigini SINDROME DA ASTINENZA (più lenta a svilupparsi di quella dei barbiturici, per la maggior emivita plasmatica dei principi attivi) Triazolam (emivita brevissima) comparsa di segni da astinenza già dopo poche ore, persino dopo singola dose BENZODIAZEPINE Attenzione alla somministrazione cronica! BDZ ad emivita breve ed intermedia accumulo di breve entità; scomparsa completa del farmaco dopo interruzione del trattamento N.B.: la rapida eliminazione dopo sospensione del trattamento può portare ad una rapida recrudescenza dei sintomi ( rebound) fenomeni di astinenza! BDZ ad emivita lunga maggiore accumulo; alla sospensione, i composti attivi (farmaco e metaboliti) sono eliminati più lentamente, con conseguente riduzione/scomparsa degli effetti rebound. Trattamento della sindrome da astinenza 1. Somministrazione di una BDZ a lunga durata d’azione, es. clordiazepossido (50 mg, 3 volte al dì per 5 giorni) o lorazepam (2 mg, 3 volte al dì per 5 giorni), riducendone gradualmente le dosi in un periodo di tempo lungo mesi 2. Somministrazione di flumazenil per il trattamento dei sintomi di astinenza persistenti dopo sospensione di BDZ a lunga durata d’azione 3. Manifestazioni ansiose durante il divezzamento si possono trattare con un ansiolitico non benzodiazepinico, es buspirone. N.B.: Per BDZ a lunga durata d’azione, la sindrome da astinenza si può manifestare anche dopo 7 giorni dalla sospensione del trattamento FLUMAZENIL (MAZICON®, ROMAZICON®, ANEXATE®) Antagonista competitivo delle BDZ a livello del loro sito di legame sul GABAA Usi terapeutici Usato per via endovenosa in pazienti comatosi (rapida per sovradosaggio distribuzione ed di BDZ insorgenza dell’effetto, che scompare dopo 2 ore) o per risveglio da anestesia indotta da BDZ Reazioni avverse: vomito ed agitazione psicomotoria, vertigini; in associazione a farmaci antidepressivi convulsioni ed alterazione del sistema cardiocircolatorio Ansiolitici non benzodiazepinici Buspirone Agonista parziale dei recettori 5-HT1A Comparsa degli effetti dopo giorni o settimane dall’inizio del trattamento Trattamento del disturbo d’ansia generalizzato (GAD): (Terapie a lungo termine) Effetti collaterali: nausea, vertigini, cefalea ed irrequietezza Non causa tolleranza e sindrome da astinenza! Ipnotici non benzodiazepinici Potenziano l’attività GABAergica mediante Imovane®, Nenia ® interazione con il recettore per le benzodiazepine Stilnox ® Vantaggi: Preferenziale affinità per i recettori GABAA con subunità 1 (i quali mediano l’effetto sedativo-ipnotico) Assorbimento ed eliminazione rapidissimi Sonata®, Zerene® Attività sedativo ipnotica a dosi inferiori a quelle necessarie per ottenere l’effetto anticonvulsivante e miorilassante Scarsa tendenza a indurre tolleranza BARBITURICI ACIDO MALONICO UREA ACIDO BARBITURICO Deprimono in modo reversibile e non selettivo l’attività del SNC e il tono della muscolatura scheletrica, della muscolatura liscia e del miocardio, determinando: SEDAZIONE, RIDUZIONE DELL’ANSIA (effetto IPNOTICO-SEDATIVO, ANSIOLITICO) RIDUZIONE ECCITABILITA’ NEURONALE A LIVELLO CORTICALE (effetto ANTIEPILETTICO) ANESTESIA GENERALE (effetto ANESTETICO) Classificazione dei barbiturici BARBITALE FENOBARBITALE PENTOBARBITALE TIOPENTALE • la ramificazione delle catene laterali (in rosso) aggiunte all’anello base dell’acido barbiturico aumentano la potenza e riducono la durata A BREVE DURATA D’AZIONE (o AZIONE ULTRABREVE): usati per indurre anestesia generale (TIOPENTALE) A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA: usati come ipnotici A LUNGA DURATA D’AZIONE usati come anticonvulsivanti (FENOBARBITALE) iniezione i.v. di tiopentale sangue Tessuti lipofili e molto perfusi - es. SNC sangue Altri tessuti BARBITURICI Meccanismo d’azione I BARBITURICI potenziano e/o prolungano la trasmissione GABAergica con meccanismo diretto - Aumentano e mimano le azioni del GABA al complesso recettoriale GABAA. - Riducono la velocità di dissociazione del GABA . - Aumentano il tempo di apertura del canale del cloro attivato dal GABA. - A concentrazioni più elevate, attivano direttamente il canale al cloro anche in assenza di GABA, determinando “l’anestesia da barbiturici." Effetti acuti dei barbiturici (Molti effetti sono simili a quelli prodotti dalle benzodiazepine) Ansiolitici Ipnotici Rilassanti del muscolo scheletrico Anticonvulsanti Analgesici (bassa efficacia – anche iperalgesia) Perdita di coscienza Effetti sul sistema nervoso autonomo – es. depressione respiratoria – mediante un effetto sul centro del respiro (principale causa di morte da sovradosaggio) Effetti causati da somministrazioni ripetute di barbiturici Tolleranza dipendenza Induzione degli enzimi “microsomiali” epatici Usi terapeutici dei barbiturici Negli stati d’ansia (obsoleto) Sonniferi (obsoleto) Trattamento di alcune forme di epilessia – es. fenobarbitale Per indurre anestesia – es. tiopentale (i.v.) Per mantenere l’anestesia – es. tiopentale (i.v.)2 + N O Meccanismo d’azione dei barbiturici Azione non specifica tipo anestetici generali Azione specifica struttura-dipendente BARBITURICI Usi clinici nel trattamento dell’epilessia per indurre anestesia come ipnotici e sedativi BARBITURICI BDZ OBSOLETI: poco sicuri in dosi molto elevate, sostituiti dalle BDZ BARBITURICI Farmacocinetica • somministrati per os sono rapidamente assorbiti • l’esordio dell’effetto è rapido: 1-3 sec. per via parenterale (anestetici) 10-60 min. per via os o rettale • attraversano la BEE e la placenta • metabolizzati a livello epatico • escreti a livello renale in forma coniugata (tranne il fenobarbitale) BARBITURICI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE • interagiscono con altri deprimenti centrali causando depressione (effetto sinergico con etanolo) • potenti induttori di enzimi microsomiali, in particolare del citocromo P450, modificano il metabolismo di diversi farmaci TOLLERANZA E DIPENDENZA - possono causare TOLLERANZA e DIPENDENZA (la cessazione improvvisa può causare convulsioni, devono essere sostituiti con BDZ a lunga durata d’azione e deve essere ridotto gradualmente il dosaggio) BARBITURICI Intossicazione acuta COMA,DEPRESSIONE RESPIRATORIA E CARDIOVASCOLARE FINO A MORTE La dose letale è 10 volte superiore la dose ipnotica, ma si riduce insieme ad alcool e farmaci deprimenti I barbiturici non sono più usati come IPNOTICI e SEDATIVI FENOBARBITALE LUMINAL® acido 5-fenil-5-etilbarbiturico • in commercio dal 1912 • efficace nelle EPILESSIE PARZIALI E TONICO CLONICHE • rispetto agli altri barbiturici è in grado di esercitare un’attività massima a dosi inferiori a quelle utilizzate nell’ipnosi (più sicuro) PRIMIDONE è un precursore del fenobarbitale usato nell’epilessia FENOBARBITALE Farmacocinetica • 1,5-3,5 mg/Kg/die • assorbimento lento ma completo, il 50% è legato alle proteine plasmatiche • circa il 25% viene escreto intatto nelle urine, il resto è metabolizzato dagli enzimi microsomiali epatici. Tutti i derivati sono inattivi • è un induttore enzimatico, aumenta il metabolismo di molti farmaci (steroidi, contraccetivi orali, warfarin, antidepressivi triciclici) Effeti indesiderati Sedazione, anemia megaloblastica, lieve ipersensibilità, osteomalacia. Determina iperattività e irritabilità nei bambini, confusione e agitazione negli anziani Il sovradosaggio può causare coma, arresto respiratorio e cardiocircolatorio TIOPENTALE PENTHOTAL® • è l’unico barbiturico che riveste importanza nell’ANESTESIA • somministrato per via e.v., rapida comparsa effetto • lentamente metabolizzato si accumula nel grasso corporeo, può determinare effetti prolungati se somministrato ripetutamente (il risveglio sarà molto lento) • per il 70% è legato alle proteine plasmatiche, tale frazione è inferiore in caso di malnutrizione o malattie epatiche o renali così da ridurre la dose per indurre anestesia può causare depressioni cardiovascolari e respiratorie
