Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI
ANSIOLITICI - SEDATIVI
Disturbi d’ansia
Ansia fisiologica
Risposta adattativa ad uno stimolo potenzialmente
pericoloso che minaccia il soggetto ed è quindi
indispensabile alla vita
Ansia patologica
Malattia psichiatrica caratterizzata da estrema angoscia e paura persistenti
e immotivate e da alterazioni dello stato emozionale.
Classificazione dei disturbi d’ansia
(su base sintomatica e comportamentale)
Disturbo d’ansia generalizzato (GAD): caratterizzato da una preoccupazione
eccessiva ed ingiustificata che si manifesta per tempi lunghi ed è associata a
tensione motoria, iperattività simpatica ed eccessiva vigilanza
Disturbo da attacco di panico (DAP): caratterizzato da episodi di ansia molto
intensa associati a sintomi somatici quali tachicardia, tachipnea e vertigini
Disturbo post-traumatico da stress (PTSD): si manifesta dopo un evento
traumatico importante ed è caratterizzato da intorpidimento generale, da una
eccessiva reazione agli stimoli improvvisi e da incubi
Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD): si manifesta con ossessioni e
compulsioni (comportamenti ripetitivi) ricorrenti abbastanza gravi da interferire
significativamente con la vita ed i comportamenti del soggetto
Fobie sociali o semplici (FS): caratterizzate da una sensazione di paura
ingiustificata, irrazionale e persistente di oggetti o situazioni a cui il soggetto è
esposto che può provocare gravi problemi nell’affrontare la quotidianità.
Frequente comorbidità di ansia con disturbi del tono dell’umore
(depressione) e del sonno!
Eziopatologia dell’ansia
Alterazione dei livelli sinaptici di alcuni neurotrasmettitori: GABA, serotonina,
noradrenalina e dopamina
Noradrenalina
Attenzione
Serotonina
Ansia
Irritabilità
Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
Classi di farmaci ansiolitici ed ipnotici
Benzodiazepine, le più impiegate per ansia ed insonnia
Agonisti del recettore 5-HT1A (buspirone), attività ansiolitica con scarsa
sedazione
Barbiturici, ormai obsoleti come ansiolitici/sedativi
Ipnotici non benzodiazepinici (zolpidem, zopiclone, zaleplon), per
l’insonnia transitoria a breve termine
Sedativi antistaminici (difenidramina), soprattutto nel trattamento
dell’insonnia
Antagonisti dei recettori -adrenergici (es. propanololo), per la riduzione dei
sintomi fisici dell’ansia, non hanno effetto sulla componente affettiva
Miscellanea di altri agenti (cloralio idrato, meprobamato e metaqualone)
LE
BENZODIAZEPINE
BENZODIAZEPINE: chimica
Anello benzenico condensato con un ciclo diazepinico a 7 atomi
(5 atomi di C e 2 di N), con un sostituto arilico in posizione 5
Comprendono le
principali BDZ
BENZODIAZEPINE
Meccanismo d’azione
Potenziamento selettivo dell’azione dell’acido -amminobutirrico (GABA)
Effetto mediato da interazione diretta con siti di legame altamente specifici
localizzati a livello di dei recettori GABAA
Trasmissione GABA-ergica
Acido glutammico decarbossilasi
(GAD)
Glutammato
acido--amminobutirrico
(GABA)
Principale neurotrasmettitore inibitorio a livello del
sistema nervoso centrale
RECETTORI per il GABA
Recettore GABAA
• Recettore ionotropico pentamerico
che forma un canale ionico
permeabile allo ione cloro
• media l’inibizione postsinaptica
veloce
• due molecole di GABA si legano alla
subunità e causano l’aumento della
permeabilità del canale al cloro
Iperpolarizzazione e
riduzione della eccitabilità
sinaptica
Recettore GABAB
• Recettori metabotropici accoppiati a
proteine Gi pre- e post-sinaptici
• media le azioni inibitorie lente del
GABA
Apertura dei canali al K+:
iperpolarizzazione ed
innalzamento della soglia
di eccitabilità
Blocco dei canali al Ca++
voltaggio-dipendenti:
inibizione del rilascio
di neurotrasmettitori
GABAA
GABA
Sito di legame del recettore GABAA
Agonista selettivo: muscimolo
Antagonista selettivo: bicucullina
combinazioni subunità () diversi sottotipi R
Trasduzione del segnale recettore GABA A
recettore canale: apertura di un canale al ClSito di legame recettore GABA B
Agonista selettivo: L-baclofene
Antagonista selettivo: 2-idrossi-baclofene
Trasduzione del segnale recettore GABA
B
Recettore accoppiato a proteine Gi
– inibizione adenilato ciclasi
– apertura di canali al K+
– chiusura di canali del Ca++
GABA e recettore GABAA
Nel SNC la maggior parte
dei recettori GABA sono
post-sinaptici
GABA
Apertura dei canali ClInflusso di Cl-
iperpolarizzazione
post-sinaptica
Inibizione trasmissione
sinaptica
Neurone che rilascia un
trasmettitore eccitatorio
Neurone GABAergico
SITI DI LEGAME SPECIFICI PRESENTI SUL GABAA
recettore per le BDZ (tra subunità e )
•siti (2) per il GABA (subunità ), cui
si legano anche agonisti (muscimolo)
ed antagonisti (bicucullina)
Antagonizza l’azione
delle benzodiazepine
Metaboliti del progesterone
(Neurosteroidi)
Facilitano l’interazione del
GABA e delle BZ; hanno anche
attività gabaergica diretta
THDOCorticosterone
Potenzia la funzione dei recettori
GABAA ed ha una azione sinergica con i
barbiturici e le benzodiazepine
Potenziano il flusso di
cloro anche in assenza
di GABA
BENZODIAZEPINE
Meccanismo d’azione
Le benzodiazepine hanno siti di legame sul recettore GABAA.
L’attivazione del sito di legame delle benzodiazepine facilita
l’interazione del GABA con i propri siti recettoriali
Aumento della frequenza di apertura del
canale in presenza di GABA
Le benzodiazepine modulano positivamente
la trasmissione GABAergica
BENZODIAZEPINE
Meccanismo d’azione
Le BENZODIAZEPINE aumentano la
risposta al GABA, attraverso la
facilitazione dell’apertura dei
canali al cloro attivati dal GABA
per interazione allosterica ad un
sito regolatorio del recettore.
‘Modello a due stati’
Benzodiazepine (BZ)
agonisti
Recettore BZ
nello stato attivo (on)
Aumenta
affinità
GABA-recettore
Benzodiazepine (BZ)
Agonisti inversi
Recettore BZ
in stato (off)
Nessun cambiamento
affinità
GABA-receptor
Aumento
apertura
canale
Gli antagonisti BZ, come flumazenil,
legano il recettore in stato ‘on’ ed ‘off’
BENZODIAZEPINE
Meccanismo d’azione delle benzodiazepine
GABA
+
BDZ
+ +
+
Interazione allosterica: il legame delle BDZ
aumenta l’affinità del recettore per il GABA
ed aumenta la frequenza di apertura del canale
Canale ClC-
Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ in base
alla isoforma della subunuità (1-6):
BZ1 (ω1): effetto sedativo – ipnotico (Zolpidem e Zaleplon)
BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante
BZ3-6 (ω3-6) : centrale e periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli,
fegato)
BENZODIAZEPINE: farmacocinetica
Vie di somministrazione
orale: la più comune; l’insorgenza dell’effetto dipende dalla velocità di
assorbimento
intramuscolare: assorbimento meno rapido e completo, probablmente per
precipitazione nel sito di inoculazione
rettale: valida alternativa quando non è possibile somministrare per os (es.nei
bambini con convulsioni febbrili); raggiungimento dei livelli plasmatici terapeutici
molto rapido
endovenosa: consente di avere l’effetto più rapido, indicata quindi per i
trattamenti di emergenza ed in anestesia
Assorbimento
dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in
base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e
dalle proprietà fisico-chimiche della molecola
dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile
BENZODIAZEPINE: farmacocinetica
Distribuzione
elevato legame alle proteine plasmatiche
distribuzione molto rapida (molto lipofile, attraersano facilmente le membrane
biologiche)
la diffusione nei vari tessuti dipende dalla velocità di perfusione
la durata dell’effetto dipende non solo dalla emivita di eliminazione, ma anche dai
fenomeni d ridistribuzione in tutti i tessuti del corpo.
Metabolismo
Metabolizzate principalmente dagli enzimi microsomiali epatici della famiglia del
citocromo P450 (CYP2C19 e CYP3A4) che le convertono in metaboliti più polari
eliminabili attraverso le urine
Fase I.- Modificazione e/o rimozione di alcuni gruppi funzionali
attraverso reazioni di ossidazione, nitroriduzione e idrossilazione
Fase II.- Coniugazione con acido glucuronico; alcune benzodiazepine
vengono coniugate direttamente (durata d’azione più breve)
N.B.: l’età avanzata, alterazioni della funzionalità epatica ed interazioni con
altri farmaci possono alterare il metabolismo di questi farmaci!
BENZODIAZEPINE
(urine)
BENZODIAZEPINE: tempo di emivita
Il tempo di emivita (t1/2), cioè l’intervallo di tempo necessario
perché la concentrazione plasmatica di farmaco si dimezzi, è il
parametro farmacocinetico che influenza la scelta di una
determinata benzodiazepina per i vari usi terapeutici
Poiché molte benzodiazepine vengono trasformate in metaboliti attivi
con una emivita plasmatica spesso più lunga del composto d’origine,
nel determinare la durata d’azione di questi farmaci è essenziale
prendere in considerazione anche i relativi metaboliti attivi.
BENZODIAZEPINE
BENZODIAZEPINE
In base alla emivita di eliminazione vengono classificate in:
•
BDZ a lunga durata d’azione :
emivita > 48 h
•
BDZ a durata d’azione intermedia :
emivita 24-48h
•
BDZ a breve durata d’azione :
emivita <24 h
•
BDZ a durata d’azione brevissima :
emivita 1-7 h
Diazepam
Prazepam
Clordiazepossido
Flurazepam
Desmetildiazepam
Flunitrazepam
Nitrazepam
Bromazepam
Estazolam
Lorazepam
Oxazepam
Alprazolam
Temazepam
Lormatezepam
Triazolam
Midazolam
Brotizolam
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
Ansiolitici
Ipnotici
Rilassanti del muscolo scheletrico
Anticonvulsivanti
Perdita della coscienza
Tolleranza
Dipendenza
Usi terapeutici delle benzodiazepine
Per gli stati d’ansia (da preferire ai barbiturici)
Sonniferi (da preferire ai barbiturici)
Per trattare alcune forme di epilessia
Per indurre anestesia basale – es. diazepam (i.v.)
Benzodiazepine
Anestesia basale
Pre-anestesia = sonnolenza e riduzione stato d’ansia
La preanestesia riduce la quantità di anestetici inalatori
necessaria per l’anestesia generale
Le benzodiazepine hanno largamente sostituito
i barbiturici come ipnotici, sedativi ed ansiolitici
Indice terapeutico : benzodiazepine >> barbiturici
Preferenza dei pazienti : benzodiazepine >> barbiturici
Indice terapeutico =
Dose letale
Dose efficace
– es.
LD 50
ED50
BENZODIAZEPINE
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
INSONNIA
ANSIA
EPILESSIA E
CONVULSIONI
ALCOLISMO
ANESTESIA
DISTURBI
NEUROLOGICI
ALCOLISMO
• Farmaci di prima scelta nel trattamento della sindrome da
astinenza alcolica sia per le proprietà sedative, miorilassanti,
anticonvulsivanti, sia per la loro elevata efficacia, maneggevolezza
e sicurezza rispetto ad altre sostanze
• Inefficaci nel trattamento del mantenimento dell’astinenza a lungo
termine
• Nei pazienti con alta funzionalità epatica (evento frequente negli
etilisti cronici) sono da preferire le BDZ ad emivita intermedia.
DISTURBI NEUROLOGICI
Usate in alcuni disturbi neurologici ove sia necessario il
controllo della ipertonia o della spasticità muscolare
BDZ A BREVISSIMA DURATA D’AZIONE t1/2 1-7 ore
• TRIAZOLAM • ipnotico molto potente soprattutto nelle insonnie da
HALCION®
addormentamento, non si accumula; gravi dosi
possono causare gravi alterazioni della memoria e
stati confusionali (ritirato in Gran Bretagna e altri
paesi)
• MIDAZOLAM • ipnotico, usato come anestetico endovenoso, utile
IPNOVEL®
per indurre sedazione nei bambini per os, il suo
impiego è limitato alle strutture ospedaliere
• ZOLPIDEM
• ipnotico, non è una BDZ, ma è un farmaco a breve
durata che agisce in modo analogo
AMBIEN®
BDZ A BREVE DURATA D’AZIONE t1/2 < 24 ore
• LORAZEPAM • ansiolitico, ipnotico; presenta un minimo accumulo
TAVOR®,
LORANS®,
CONTROL®
• OXAZEPAM
LIBRIUM®
RELIBERAN®
nell’organismo, grazie alla presenza di due atomi di
cloro è il più potente dei suoi analoghi strutturali
• ansiolitico, indicato negli anziani per l’assenza di
fenomeni di accumulo
• ALPRAZOLAM • ansiolitico nella depressione e negli attacchi di
ALPRAZIG®
VALEANS ®
panico
• LORMETAZEPAM • ansiolitico, ipnotico
NOCTAMID®
ERGOCALM ®
BDZ A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA t1/2 24-48 ore
• FLUNITRAZEPAM • ipno-inducente
DARKENE®
VALSERA®
ROIPNOL®
• NITRAZEPAM
MOGADON®
e
anestetico,
presenta
fenomeni di accumulo ed induce un marcato
rilassamento muscolare; impiegato come
farmaco d’abuso da tossicodipendenti e alcolisti
• ipno-inducente, anticomiziale nei bambini con
spasmi infantili
• BROMAZEPAM
• ansiolitico, in disturbi ossessivo-compulsivi
• CLONAZEPAM
• agonista
parziale,
in
passato
usato
nell’epilessia, oggi in attacchi di panico, disturbi
ossessivo-compulsivi, in associazione con i
neurolettici per la schizofrenia
COMPENDIUM ®
LEXOTAN®
RIVOTRIL®
BDZ A LUNGA DURATA D’AZIONE t1/2 > 24 ore
• DIAZEPAM • ampio spettro d’azione (ansiolitico,ipnotico-sedativo,
ALISEUM®
ANSIOLIN®
VALIUM®
VATRAN®
anticonvulsivante, miorilassante) per via ev o rettale è
usato nei trattamenti nei trattamenti d’emergenza di
attacchi epilettici acuti, specie in età pediatrica
• CLORDIAZEPOSSIDO • ansiolitco, miorilassante
LIBRIUM®
RELIBERAN®
• FLURAZEPAM • ansiolitico, ipnotico long-action presenta gravi
DALADORM ®
FELISON ®
REMDUE ®
VALDORM ®
problemi di accumulo nei trattamenti prolungati con
comparsa di effetti residui sgradevoli
BENZODIAZEPINE
EFFETTI COLLATERALI
Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico
(sonnolenza, confusione, amnesia e ridotto coordinamento motorio)
Le BDZ aumentano in modo additivo gli effetti depressivi di altri farmaci e dell’alcol
(alterazione delle prestazioni lavorative e della capacità di guida)
Effetti tossici da sovradosaggio acuto:
• sonno prolungato, senza una seria depressione
delle funzioni respiratorie e cardiovascolari;
• in presenza di altri depressori del SNC,
soprattutto alcol, possono causare una grave,
potenzialmente mortale, depressione respiratoria
Un sovradosaggio acuto di BDZ è comunque considerevolmente meno
pericoloso della maggioranza degli altri farmaci ansiolitici/ipnotici!
BENZODIAZEPINE
EFFETTI COLLATERALI
Tolleranza e dipendenza
Tolleranza
Graduale aumento della dose necessaria per produrre l’effetto richiesto
(Probabilmente dovuta a modificazioni recettoriali)
Dipendenza
Dopo
interruzione
di
un
trattamento di settimane o mesi
American Psyhiatric Association
Raccomanda un uso intermittente
di BDZ per ridurre il rischio di
svilluppare dipendenza e ne
sconsiglia l’utilizzo in pazienti con
storia di abuso di alcol o altri farmaci
Aumento
dei
sintomi
d’ansia, tremore e vertigini
SINDROME DA ASTINENZA
(più lenta a svilupparsi di quella dei
barbiturici, per la maggior emivita
plasmatica dei principi attivi)
Triazolam (emivita brevissima) comparsa di segni da astinenza già dopo
poche ore, persino dopo singola dose
BENZODIAZEPINE
Attenzione alla somministrazione cronica!
BDZ ad emivita breve
ed intermedia
accumulo di breve entità; scomparsa
completa del farmaco dopo interruzione
del trattamento
N.B.: la rapida eliminazione dopo sospensione del trattamento può portare ad una
rapida recrudescenza dei sintomi ( rebound) fenomeni di astinenza!
BDZ ad emivita lunga
maggiore
accumulo;
alla
sospensione,
i
composti
attivi
(farmaco e metaboliti) sono eliminati
più lentamente, con conseguente
riduzione/scomparsa
degli
effetti
rebound.
Trattamento della sindrome da astinenza
1. Somministrazione di una BDZ a lunga durata d’azione, es.
clordiazepossido (50 mg, 3 volte al dì per 5 giorni) o lorazepam (2 mg, 3
volte al dì per 5 giorni), riducendone gradualmente le dosi in un periodo
di tempo lungo mesi
2. Somministrazione di flumazenil per il trattamento dei sintomi di
astinenza persistenti dopo sospensione di BDZ a lunga durata d’azione
3. Manifestazioni ansiose durante il divezzamento si possono trattare con
un ansiolitico non benzodiazepinico, es buspirone.
N.B.: Per BDZ a lunga durata d’azione, la sindrome da astinenza si può
manifestare anche dopo 7 giorni dalla sospensione del trattamento
FLUMAZENIL
(MAZICON®, ROMAZICON®, ANEXATE®)
Antagonista competitivo delle BDZ a
livello del loro sito di legame sul GABAA
Usi terapeutici
Usato per via endovenosa in pazienti
comatosi
(rapida
per
sovradosaggio
distribuzione
ed
di
BDZ
insorgenza
dell’effetto, che scompare dopo 2 ore) o
per risveglio da anestesia indotta da BDZ
Reazioni avverse:
vomito ed agitazione psicomotoria, vertigini;
in associazione a farmaci antidepressivi convulsioni ed alterazione del
sistema cardiocircolatorio
Ansiolitici non benzodiazepinici
Buspirone
Agonista parziale dei recettori 5-HT1A
Comparsa degli effetti dopo
giorni o settimane dall’inizio
del trattamento
Trattamento del disturbo
d’ansia generalizzato (GAD):
(Terapie a lungo termine)
Effetti collaterali: nausea, vertigini, cefalea ed irrequietezza
Non causa tolleranza e sindrome da astinenza!
Ipnotici non benzodiazepinici
Potenziano l’attività
GABAergica mediante
Imovane®, Nenia ®
interazione con il recettore
per le benzodiazepine
Stilnox ®
Vantaggi:
Preferenziale affinità per i
recettori GABAA con subunità 1
(i quali mediano l’effetto
sedativo-ipnotico)
Assorbimento ed eliminazione
rapidissimi
Sonata®, Zerene®
Attività sedativo ipnotica a dosi
inferiori a quelle necessarie per
ottenere l’effetto anticonvulsivante e
miorilassante
Scarsa tendenza
a indurre tolleranza
BARBITURICI
ACIDO MALONICO UREA
ACIDO BARBITURICO
Deprimono in modo reversibile e non selettivo l’attività del SNC e il
tono della muscolatura scheletrica, della muscolatura liscia e del
miocardio, determinando:
SEDAZIONE, RIDUZIONE DELL’ANSIA (effetto IPNOTICO-SEDATIVO, ANSIOLITICO)
RIDUZIONE ECCITABILITA’ NEURONALE A LIVELLO CORTICALE (effetto ANTIEPILETTICO)
ANESTESIA GENERALE (effetto ANESTETICO)
Classificazione dei barbiturici
BARBITALE
FENOBARBITALE
PENTOBARBITALE
TIOPENTALE
• la ramificazione delle catene laterali (in rosso) aggiunte all’anello base dell’acido barbiturico
aumentano la potenza e riducono la durata
A BREVE DURATA D’AZIONE (o AZIONE ULTRABREVE):
usati per indurre anestesia generale (TIOPENTALE)
A DURATA D’AZIONE INTERMEDIA:
usati come ipnotici
A LUNGA DURATA D’AZIONE
usati come anticonvulsivanti (FENOBARBITALE)
iniezione i.v.
di
tiopentale
sangue
Tessuti lipofili
e molto perfusi
- es. SNC
sangue
Altri
tessuti
BARBITURICI
Meccanismo d’azione
I BARBITURICI potenziano e/o prolungano la trasmissione GABAergica con meccanismo diretto
- Aumentano e mimano le azioni del GABA al
complesso recettoriale GABAA.
- Riducono la velocità di dissociazione del
GABA .
- Aumentano il tempo di apertura del canale
del cloro attivato dal GABA.
- A concentrazioni più elevate, attivano
direttamente il canale al cloro anche in
assenza di GABA, determinando “l’anestesia
da barbiturici."
Effetti acuti dei barbiturici
(Molti effetti sono simili a quelli prodotti dalle benzodiazepine)
Ansiolitici
Ipnotici
Rilassanti del muscolo scheletrico
Anticonvulsanti
Analgesici (bassa efficacia – anche iperalgesia)
Perdita di coscienza
Effetti sul sistema nervoso autonomo
– es. depressione respiratoria – mediante
un effetto sul centro del respiro
(principale causa di morte da sovradosaggio)
Effetti causati da somministrazioni ripetute di barbiturici
Tolleranza
dipendenza
Induzione degli enzimi “microsomiali” epatici
Usi terapeutici dei barbiturici
Negli stati d’ansia (obsoleto)
Sonniferi (obsoleto)
Trattamento di alcune forme di epilessia – es. fenobarbitale
Per indurre anestesia – es. tiopentale (i.v.)
Per mantenere l’anestesia – es. tiopentale (i.v.)2 + N O
Meccanismo d’azione dei barbiturici
Azione non specifica tipo anestetici generali
Azione specifica struttura-dipendente
BARBITURICI
Usi clinici
nel trattamento dell’epilessia
per indurre anestesia
come ipnotici e sedativi
BARBITURICI
BDZ
OBSOLETI:
poco sicuri
in dosi molto elevate,
sostituiti dalle BDZ
BARBITURICI
Farmacocinetica
• somministrati per os sono rapidamente assorbiti
• l’esordio dell’effetto è rapido: 1-3 sec. per via parenterale (anestetici)
10-60 min. per via os o rettale
• attraversano la BEE e la placenta
• metabolizzati a livello epatico
• escreti a livello renale in forma coniugata (tranne il fenobarbitale)
BARBITURICI
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
• interagiscono con altri deprimenti centrali causando
depressione (effetto sinergico con etanolo)
• potenti induttori di enzimi microsomiali, in particolare del
citocromo P450, modificano il metabolismo di diversi farmaci
TOLLERANZA E DIPENDENZA
- possono causare TOLLERANZA e DIPENDENZA (la cessazione
improvvisa può causare convulsioni, devono essere sostituiti con BDZ a
lunga durata d’azione e deve essere ridotto gradualmente il dosaggio)
BARBITURICI
Intossicazione acuta
COMA,DEPRESSIONE RESPIRATORIA E
CARDIOVASCOLARE FINO A MORTE
La dose letale è 10 volte superiore la dose ipnotica,
ma si riduce insieme ad alcool e farmaci deprimenti
I barbiturici non sono più usati come IPNOTICI e SEDATIVI
FENOBARBITALE
LUMINAL®
acido 5-fenil-5-etilbarbiturico
• in commercio dal 1912
• efficace nelle EPILESSIE PARZIALI E TONICO CLONICHE
• rispetto agli altri barbiturici è in grado di esercitare un’attività massima a dosi
inferiori a quelle utilizzate nell’ipnosi (più sicuro)
PRIMIDONE è un precursore del fenobarbitale usato nell’epilessia
FENOBARBITALE
Farmacocinetica
• 1,5-3,5 mg/Kg/die
• assorbimento lento ma completo, il 50% è legato alle proteine plasmatiche
• circa il 25% viene escreto intatto nelle urine, il resto è metabolizzato dagli enzimi
microsomiali epatici. Tutti i derivati sono inattivi
• è un induttore
enzimatico, aumenta il metabolismo di molti farmaci
(steroidi, contraccetivi orali, warfarin, antidepressivi triciclici)
Effeti indesiderati
Sedazione, anemia megaloblastica, lieve ipersensibilità, osteomalacia.
Determina iperattività e irritabilità nei bambini, confusione e agitazione negli anziani
Il sovradosaggio può causare coma,
arresto respiratorio e cardiocircolatorio
TIOPENTALE PENTHOTAL®
• è l’unico barbiturico che riveste importanza nell’ANESTESIA
• somministrato per via e.v., rapida comparsa effetto
• lentamente metabolizzato si accumula nel grasso corporeo, può determinare
effetti prolungati se somministrato ripetutamente (il risveglio sarà molto lento)
• per il 70% è legato alle proteine plasmatiche, tale frazione è inferiore in caso di
malnutrizione o malattie epatiche o renali così da ridurre la dose per indurre
anestesia
può causare depressioni
cardiovascolari e respiratorie
