1-6 Oggi - Recenti Progressi in Medicina

Oggi
Vol. 98, N. 1, Gennaio 2007
Pagg. 1-6
Meccanismi di regolazione dell’appetito: recenti progressi
Andrea Loviselli, Gianni Secci, Alessio Lai, Fernanda Velluzzi
Riassunto. I meccanismi coinvolti nel controllo energetico sono stati selezionati dalla disponibilità energetica e dalla tipologia alimentare durante le fasi evolutive. La scoperta
della leptina e dei sistemi peptidergici ad essa correlati, ha aumentato negli ultimi dieci
anni le nostre conoscenze sul controllo dell’assunzione di cibo, su cui l’ipotalamo gioca un
ruolo cruciale tramite la regolazione dei segnali centrali e periferici che definiscono le necessità energetiche. L’insulina e la leptina che si correlano all’entità dei depositi di grasso, controllano il sistema con un meccanismo a lungo termine, mentre gli ormoni intestinali hanno un effetto a breve termine di tipo sia stimolatorio, tramite la ghrelina, sia inibitorio, tramite PYY e l’oxintomodulina. Inoltre, il sistema nervoso centrale controlla
l’omeostasi energetica attraverso la produzione delle monoamine ed del sistema endocannabinoide. Questa breve rassegna illustra la rete di segnali ormonali e neuronali che
contribuiscono al controllo energetico.
Parole chiave. Appetito, controllo energetico, ghrelina, insulina, leptina, obesità, ormoni intestinali, oxintomodulina, sistemi peptidergici.
Summary. Mechanisms of regulation of the food intake: recent advances.
The mechanisms deputed to energetic control have been selected by ancestral diets resulting from the nutrient disposal during the evolution. Discovery of the leptin and its
downstream peptidergic pathways has increased our understanding of the physiological
system that regulate food intake in the last decade. Hypothalamus plays a key role in the
regulation of the peripheral and central signals of energy requirements. Insulin and leptin, that reflect the adipose status, are able to long term influence these circuits. Gut hormones acutely modulated the pathways, resulting in a stimulation effects by ghreline, or
in a inhibition effects by PYY and oxintomoduline. Moreover, brain centres signal energy
homeostasis by monoamine release and endocannabinoid system. This review discusses
the network of neuronal and hormonal signals, which contribute to the energetic control.
Key words. Appetite, energetic control, ghreline, gut hormones, insulin, leptin, obesity,
oxintomodulin, peptidergic pathways.
Definizione di obesità
Genetica e ambiente
L’obesità è una malattia cronica complessa dovuta a fattori genetici, ambientali ed individuali
con conseguente alterazione del bilancio energetico ed accumulo eccessivo di tessuto adiposo nell’organismo. Attualmente, la sua incidenza sta
aumentando in tutto il mondo con ritmo vertiginoso ed in molti paesi industrializzati colpisce fino ad un terzo della popolazione adulta. L’obesità
è inoltre un fattore di rischio per mortalità e morbilità sia per le sue complicanze dirette sia per le
patologie associate. Si può pertanto affermare
che l’obesità rappresenta l’epidemia del terzo
millennio e la più comune patologia cronica
del mondo occidentale1.
L’obesità risulta essere una classica malattia a
genesi multifattoriale; pur tuttavia, il maggior
nesso causale è identificabile nei cambiamenti nella società e nei comportamenti individuali, che
hanno determinato un aumento dell’apporto energetico, alterato i sofisticati sistemi regolatori che
controllano l’appetito e mantengono l’equilibrio
energetico; comportamenti che hanno anche contribuito a ridurre l’attività fisica. L’obesità si configura, infatti, quando l’introito calorico eccede il
dispendio energetico il cui rapporto dovrebbe, invece, essere di 1:1. L’energia che entra nell’organismo sotto forma di cibo, viene dispersa sotto forma
di calore, di lavoro e di metabolismo basale.
Dipartimento di Scienze Mediche M. Aresu, Policlinico Universitario, Cagliari.
Pervenuto il 31 maggio 2006.
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Recenti Progressi in Medicina, 98, 1, 2007
L’evoluzione del genere umano ha portato ad
una progressiva riduzione dell’attività fisica nel
passaggio dal prototipo cacciatore-raccoglitore all’agricoltore (10.000 anni fa) fino all’avvento dell’era tecnologica industriale da una parte e al continuo miglioramento dell’apporto nutrizionale sia
in senso qualitativo che quantitativo, dall’altra2. A
seguito di carestie e periodiche riduzioni dell’apporto alimentare si è andato, quindi, selezionando
un gruppo di geni (geni risparmiatori) che tendono
a risparmiare energia per sopperire alle esigenze
quotidiane di sopravvivenza3.
rettamente proporzionale alla massa grassa del
singolo individuo. In sinergia con la leptina agisce
l’insulina, il primo ormone storicamente coinvolto nel controllo dell’appetito. La secrezione di entrambi gli ormoni, che hanno un’azione anoressigena, è rapidamente stimolata dai livelli glicemici, segnalati rispettivamente nelle cellule adipose
e nelle cellule pancreatiche. Recenti dati fanno peraltro ritenere che lo stimolo incretorio più rapido
per la leptina sia costituito dal livello dei trigliceridi circolanti7. Questi ormoni sono differentemente ma reciprocamente correlati: la presenza dell’insulina è necessaria per determinare la risposta
secretoria di leptina da parte degli adipociti ai raInoltre, la migrazione in Europa dall‘Africa ha
pidi cambiamenti dell’introito di cibo. Anche l’inselezionato soggetti portatori di particolari mitosulina è direttamente correlata ai depositi adiposi
condri (mitocondrio nordico) che aumentano la
e questa correlazione trova fisiologica giustificaproduzione di calore a scapito della produzione di
zione nel meccanismo dell’insulino-resistenza, che
ATP. A seguito della occidentalizzazione si è verisi instaura anche a livello degli adipociti e contraficata una riduzione della necessità di produrre
sta l’azione dell’ormone sulla replicazione adipocicalore per sopravvivere, e ciò avrebbe determinataria. La stessa secrezione di leptina, quindi, si rito in questo sottotipo la conversione della manduce a seguito della resistenza insulinica, per cui
cata produzione di calore in grasso di deposito4.
la correlazione iniziale fra i due ormoni si attenua:
in particolare gli stati di leptino-deficienza
determinano grave obesità con iperinsulinemia, mentre nel deficit insulinico grave non
Infine, dato che l’organismo umano difende le
è presente obesità, nonostante l’iperfagia.
proprie riserve di grassi, ad ogni riduzione (volonInoltre recenti dati sperimentali hanno dimotaria e non) di queste a seguito di decrementi delstrato che l’assenza di recettori insulinici determina
l’introito energetico segue il ripristino dei livelli di
differenti azioni a seconda della sede in cui vengono
deposito di grassi precedentemente raggiunti e
sperimentalmente realizzati: l’assenza di recettore
l’apporto energetico ritorna normale5.
nel sistema nervoso (topo NIRKO: neuronal insulin
Difetti metabolici e stili di vita, alterazioni psireceptor knockout)8 determina iperfagia ed obesità,
copatologiche e disturbi del comportamento alimentare, problematiche economiche e condizioni
mentre l’assenza di recettori nel tessuto adiposo (tosociali intervengono nelpo FIRKO: fatty insulin
l’obeso a vari livelli nelreceptor knockout)9 impel’alterare i meccanismi redisce l’instaurarsi di obeRecenti scoperte hanno in gran parte chiarisità nonostante l’iperaligolatori dell’appetito.
to ma anche reso più complicati i meccanimentazione.
È stato sostenuto che il
smi che determinano il mantenimento del peIn sintesi: l’insulina
rapporto fra obesità e amso corporeo. Questo è mantenuto costante
regola
principalmente l’obiente sia paragonabile al
da un bilancio paritetico fra introito calorico
rapporto fra agenti infettimeostasi
glucidica e l’ine spesa energetica, controllati da un network
vi e ospite, dove l’agente
sulino-resistenza periferidi molecole sempre più numerose, che mepatogeno è costituito dalca può determinare i noti
diano le esigenze metaboliche ed edonistil’abbondanza di cibo e l’uofenomeni conseguenti alche ed influenzano l’introito calorico.
mo costituisce l’ospite conla cosiddetta glucotossicità10, mentre la leptina
tagiabile, senza, peraltro,
la possibilità di sviluppare
regola l’omeostasi lipidica
anticorpi difensivi6.
e gli stati di relativa leptino-resistenza possono determinare un accumulo di lipidi intracellulari, che
generano lipotossicità a livello delle cellule beta
Meccanismi centrali
del pancreas, del miocardio e di altri tessuti, dedeputati al controllo energetico
terminando i danni a carico di vari organi ed apparati descritti nell’individuo obeso11.
L’IPOTALAMO ED I NEURONI DI 1°E 2° ORDINE
I recettori di questi ormoni sono pressocché
ubiquitari, ma l’ipotalamo costituisce il berLa scoperta della leptina ha radicalmente
saglio principale dell’azione di controllo
cambiato le conoscenze in tema di controllo deldell’appetito: attraverso la barriera emato-enl’assunzione del cibo e del dispendio energetico: è
cefalica giungono nel terzo ventricolo dove agiuna proteina di 167 aa, appartenente alla classe
scono tramite specifici recettori quale la tirosindelle citochine, scoperta nel 1994 quale prodotto
chinasi per l’insulina12 e januskinasi per la lepdel gene OB, contenuto nel cromosoma 7. L’ormotina 13 , siti nel nucleo arcuato su un comune
ne è prodotto dal tessuto adiposo (leptos in greco
enzima, denominato fosfatidiltrifosfatochinasi
significa magro) e la concentrazione ematica è di(Pi-3K).
A. Loviselli, G. Secci, A. Lai, F. Velluzzi: Meccanismi di regolazione dell’appetito: recenti progressi
La leptina produce in sede intracellulare una
proteina SOCS3 (suppressor cytokine signaling-3)
che inibisce l’azione sia della leptina stessa sia dell’insulina14. Sul nucleo arcuato sembra agire anche
un altro ormone di 28 aa che, però, ha, unico nel
suo genere, un’azione oressigena e viene prodotto
dalle cellule oxintiche dello stomaco in condizioni
di digiuno, ormone denominato ghrelin, già conosciuto come potente stimolatore dell’ormone della crescita15. Recentemente è stato dimostrato che nei soggetti obesi, in cui sorprendentemente risultavano concentrazioni ematiche
basse, ghrelin subisce un minore effetto inibitorio
– rispetto a soggetti normotesi – da parte di varie
tipologie di pasto, rendendo quindi più comprensibile la sua funzione fisiologica e l’errore fisiopatologico presente nei soggetti obesi16. Sul nucleo arcuato agiscono altri ormoni, principalmente di derivazione intestinale. Oltre alla grelina già citata,
che a tutt’oggi costituisce l’unico ormone ad azione
oressigena, viene riconosciuto un ruolo anoressigeno al peptide YY (3-36), prodotto dalle cellule L
dell’intestino tenue, che appartiene alla famiglia
dei PP peptidi, insieme al polipeptide pancreatico
prodotto dal pancreas. PYY è stato riscontrato ridotto negli obesi, con conseguente riduzione dello
stimolo di sazietà17. Un’azione anoressigena è stata riconosciuta da tempo alla colecistochinina,
prodotta principalmente nel duodeno e nel digiuno, il cui ruolo inibitorio sull’assunzione di cibo era
noto già dagli anni ’80 e che recentemente ha dimostrato agire in sinergia con la leptina nell’azione anoressigena18. Anche altri due importanti peptici sono rilasciati dalle cellule L dell’intestino tenue e derivano dal proglucagone a seguito
dell’azione enzimatica della proormone convertasi
1-2: il glucagone like peptide-1 e l’oxintomodulina. Quest’ultima, da tempo conosciuta per le
attività digestive, è stato solo recentemente studiata anche per l’azione inibitoria sull’introito calorico19, in parte mediata da un’azione inibitoria su
ghrelin; inoltre, in un trial randomizzato, ha dimostrato di possedere nell’uomo anche un’azione
stimolatoria sulla spesa energetica periferica20.
Questi due ormoni possiedono un recettore comune, localizzato nel nucleo arcuato, nel nucleo del
tratto solitario e in numerosi organi periferici,
quali il rene, il pancreas, l’intestino ed il cuore; ne
consegue che un’antagonista specifico, quale
l’exendin, antagonizza entrambi21. Nell’ipotalamo
le informazioni ormonali periferiche si integrano
con segnali neurogeni e metabolici: i primi sono
veicolati dal sistema nervoso autonomo che trasmette i segnali viscerali e palatali al nucleo del
tratto solitario, stazione centrale sensitiva nel nervo vago. I segnali metabolici sono in parte recepiti
dalle terminazioni nervose contenute nel fegato e
negli organi cavi che risentono dei processi metabolici che in essi si svolgono22. Infatti, i fattori nutritivi nei vari stadi di digestione, assorbimento e
metabolizzazione nel canale alimentare e nel sistema portale epatico, hanno una moltitudine di
specifici sensori e vie di comunicazione dirette al
cervello (figure 1 e 2)23.
3
LEPTINA; PYY; INSULINA
Anoressigeni
• MC (POMC)
• CART
IPOTALAMO
Stimolo dell’inibizione
Oressigeni
• NPY
• AGRP
Inibizione della stimolazione
Figura 1. Azione centrale degli ormoni anoressigeni°.
°Gli acronimi sono esplicitati nel testo.
GHRELINA
Anoressigeni
• MC (POMC)
• CART
IPOTALAMO
Inibizione dell’inibizione
Oressigeni
• NPY
• AGRP
Stimolo della stimolazione
Figura 2. Azione centrale degli ormoni oressigeni°.
°Gli acronimi sono esplicitati nel testo.
Il nucleo arcuato può ricevere informazioni metaboliche anche direttamente, sia da prodotti
energetici sia da fattori nutritivi: infatti è stato dimostrato che una riduzione intracellulare dei livelli di ATP induce nel nucleo arcuato un aumento dell’enzima AMP-activate protein kinase
(AMPK), che determina iperfagia24; a conferma
del complesso network dei meccanismi preposti al
controllo energetico, l’AMPK risulta inibito da
leptina e insulina25. Nei neuroni del nucleo arcuato è stata osservata una riduzione di NPY a seguito dell’accumulo intracellulare di acidi grassi a
catena lunga, derivanti dalla attività del LongChain-Fatty-acyl-CoA 26,27 e di Malonyl–CoA 28.
Questi sistemi di controllo metabolico sono simili
a quelli che si verificano in periferia a livello muscolare, dove il Malonyl-CoA in particolare inibisce la carnitine palmitoyltransferase, enzima che
trasferisce i grassi dal citosol ai mitocondri per la
loro ossidazione.
Un altro ormone, denominato PYY (3-36), prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue dopo il pasto29, agisce a livello del nucleo arcuato con azione
anoressigena.
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In questo nucleo, quindi, si confrontano le informazioni provenienti dalla periferia sia anoressigene che oressigene e in questo nucleo sono presenti
neuroni che producono a loro volta peptici sia oressigeni che anoressigeni, denominati nuclei di 1°
ordine.
Gli oressigeni sono rappresentati dal neuropeptide Y (NPY), il più potente oressigeno conosciuto, e da AGouti Related Protein (AGRP); questi neuropeptidi sono inibiti da leptina ed insulina
e stimolati da ghrelin. Gli anoressigeni sono rappresentati dalla melanortina (MC), derivata dalla
prooppiomelanocortina e dalla Cocaine-Amphetamine-Regulated-Transcript (CART), che al contrario vengono stimolati da leptina e insulina ed inibiti da ghrelin30.
Gli stimoli periferici di qualunque origine
pervenuti al nucleo arcuato sono trasmessi ad
un altro gruppo di neuroni (neuroni di 2° ordine), da cui dipartono vie efferenti che, mediate dal sistema nervoso autonomo e da ormoni,
trasmettono le conseguenti risposte alla periferia31. I neuroni di 2° ordine sono contenuti in nuclei ipotalamici che intervengono nel controllo
dell’appetito, costituendo così una rete estremamente raffinata ma che può trovare interruzioni
in numerose stazioni intermedie. Fra tutti, il più
conosciuto è il nucleo ventromediale che, se stimolato, induce sazietà e, se inibito, induce iperfagia: NPY determina una potente inibizione in
questa sede, con conseguente iperfagia. Il nucleo
sovrachiasmatico è invece coinvolto nel controllo del fotoperiodo dell’alimentazione e probabilmente è interessato nella patogenesi di alcune
sindromi iperfagiche notturne (“nigthtime binge
syndrome”). Inoltre sono di cruciale importanza
il nucleo paraventricolare (nPV), dove agiscono
NPY e MC e le aree ipotalamiche laterali (LHA
; area perifornicale: PFA) dove agiscono CART e
AGRP. I neuroni contenenti AGRP agirebbero
anche direttamente per via breve sui neuroni
che producono MC, appartenenti ai neuroni di 1°
ordine, per cui sono stimolatori in quanto inibiscono l’inibizione. Sono stati identificati 5 sottotipi di recettori per NPY e 4 sottotipi per MC,
che non sono tutti coinvolti nel controllo dell’appetito: si ritiene che siano attivi in tal senso
NPY1-5 e MC 3 e 4. Nel nPV sono presenti neuroni (di 2° ordine) che producono peptidi attivi
sul sistema endocrino, peptidi quali il CRH, il
TRH, l’ossitocina, che controllano sia il metabolismo periferico che la dispersione calorica. Nei
nuclei LHA e PFA, invece, sono prodotte sostanze oressigene quali l’ipocretina o orexina (1 e 2),
che stimolano l’introito energetico32.
Questo modello è in realtà troppo semplicistico
perché sono state riscontrate vie neuronali “di rientro” fra i vari nuclei ipotalamici che consentono un
controllo della funzione alimentare, la quale – se da
una parte è estremamente più complicata – dall’altra determina una mutua cooperazione che permette di mantenere in attività, anche in condizioni
estreme, una delle funzioni più importanti per la
sopravivenza quale è l’assunzione di cibo.
Controllo extraipotalamico
Il sistema integrato suddescritto riceve inoltre ulteriori informazioni e controllo dalle regioni corticali e subcorticali (figura 3), attraverso il rilascio a vari livelli delle amine cerebrali ben conosciute, quali l’adrenalina, la
dopamina e la serotonina; e dal sistema endocannabinoide.
La noradrenalina è sintetizzata nel tronco
encefalico, nel complesso del vago dorsale e nel locus ceruleus che proiettano neuroni adrenergici
sia posteriormente alla corda spinale sia rostralmente all’ipotalamo; qui la noradrenalina è colocalizzata con NPY e ne potenzia l’effetto oressigeno, mediato da recettori alfa 2, mentre i recettori alfa 1 mediano un’azione opposta di tipo
anoressigeno33.
Sostanza Nigrostriatale:
Dopamina
Corteccia
fronto
occipitale
Locus Ceruleus:
Noradrenalina
Ipotalamo
Nuclei del Rafe:
5HT
Nucleo Tuberomamillare
Istamina
Figura 3. Controllo corticale del bilancio energetico.
La leptina inibisce il release di NA in questa
area34 con effetto anoressigeno. L’azione della dopamina nell’ambito del controllo dell’assunzione
di cibo è più complessa, in quanto sono stati descritti effetti contrastanti di questa amina secondo l’area cerebrale studiata: in particolare, il sistema dopaminergico mesolimbico contenente i
neuroni della sostanza nigra e l’area ventro-segmentale che si proiettano nel nucleo acumbens,
nello striato e nella corteccia cerebrale sono implicati nella gratificazione stimolatoria edonistica
dell’assunzione di cibo; al contrario, neuroni dopaminergici situati nel nucleo dorsomediale e nel
nucleo arcuato dell’ipotalamo determinano un effetto inibitorio35. Un recente dato ottenuto in vivo
nell’uomo mediante PET sembra inoltre dimostrare un ruolo determinante della dopamina nell’obesità: infatti sono stati descritti bassi livelli di
dopamina a livello striatale in obesi confrontati
con soggetti normopeso36.
A. Loviselli, G. Secci, A. Lai, F. Velluzzi: Meccanismi di regolazione dell’appetito: recenti progressi
La serotonina è secreta principalmente dai
neuroni del tronco caudale fra cui i nuclei del rafe
dorsale che si proiettano ampiamente in tutto l’encefalo: l’azione sull’introito di cibo è di tipo inibitorio attraverso la stimolazione del sottotipo recettoriale 5HT2c37.
La leptina aumenta il turnover di questa amina che quindi, almeno in parte, contribuisce all’azione anoressigena dell’ormone38.
Un ulteriore meccanismo di controllo dell’appetito è stato individuato nell’ambito del sistema degli endocannabinoidi (anandamide e 2-arachidonyl glicerolo), presenti nell’ipotalamo, che esplicano un’azione oressigena rapida, “a richiesta”,
attraverso i recettori CB1: la leptina inibirebbe
quindi l’azione endogena oressigena di questi neuropeptidi, determinando ulteriore perdita dell’appetito39. Di recente un antagonista dei recettori CB1, rimonabant, ha dimostrato una valida azione
terapeutica nel controllo dell’introito calorico e nell’aumento della dispersione energetica periferica40.
Molti altri neuromediatori sono di volta in volta
stati implicati nel controllo del bilancio energetico,
quali la galanina ed il GABA ad azione oressigena,
il glucagone like peptide ad azione anoressigena,
5
ma il ruolo da essi svolto risulta in pratica assai minore e vicariante rispetto a quelli su citati. Anche la
scelta dei macronutrienti sembra essere influenzata da sistemi di controllo neuro-ormonali; in particolare, l’insulina e la CCK riducono l’interesse all’assunzione di glucidi, stimolata invece da NPY ed
endocannabinoidi; gli oppioidi stimolano l’assunzione di proteine e di lipidi inibita invece da CCK41.
La conoscenza dei meccanismi di controllo da parte dei neurotrasmettitori è ulteriormente complicata dalla constatazione sperimentale che fattori
ambientali, quali il digiuno e il diabete non controllato, possono influenzare la ricaptazione dei
neurotrasmettitori da parte di specifiche proteine
di membrana, determinandone un maggior tempo
d’azione a livello recettoriale. Una recente interpretazione olistica dei meccanismi implicati nell’omeostasi metabolica vede quest’ultima integrata
con altre funzioni vitali quali il sistema immune, la
funzione sessuale ed il sonno; di conseguenza, anche le condizioni patologiche derivanti, quali il diabete e le malattie psichiche, risulterebbero integrate42. L’ambiente può influire su questo complesso
sistema alterando la ritmicità della comunicazione
temporale fra i vari processi43.
Conclusioni: i punti chiave
■ Il funzionamento del sistema, che per le leggi di selezione è sbilanciato in favore di un bilancio energetico positivo, è basato sulle informazioni che il cervello riceve dai segnali di adiposità, quali leptina ed insulina, che si integrano con segnali nutritivi quali gli acidi grassi liberi. La risposta in termini di comportamento alimentare, quindi, è tale che in tempi di abbondanza l’introduzione di cibo
si dovrebbe ridurre e la spesa energetica dovrebbe aumentare, mentre il contrario avverrebbe in tempi di carestia. Questo sistema è attivo anche nell’arco della giornata, determinando in teoria il ritmo
fame-sazietà. Su questa base biologica intervengono fattori condizionanti sociali e culturali che sovrastano il controllo del bilanciamento energetico, determinando così l’instaurarsi del soprappeso.
■ Il cambiamento dello stile di vita, generato dall’urbanizzazione, ha condizionato la dieta quotidiana e il ritmo dei pasti: le donne tendono a lavorare fuori casa e gli uomini raramente condividono le
responsabilità domestiche. I consumatori urbani richiedono, quindi, cibi pronti e a buon mercato,
spesso ricchi di grassi, colesterolo e zucchero e poveri di fibre, vitamine e minerali. In questo contesto le aziende alimentari investono molto nella creazione di una sorta di “status alimentare” producendo “cibi-spazzatura” (snack, merendine e simili).
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Andrea Loviselli
Corso Vittorio Emanuele, 190
09124 Cagliari
E-mail: [email protected]
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