brentuximab vedotin

BRENTUXIMAB VEDOTIN
Brentuximab vedotin ( SGN-35 ) è un nuovo farmaco sviluppato con la tecnologia ADC, presso il
centro di sperimentazione Seattle Genetics: è costituito da un potente chemioterapico (monomethyl
auristatin E o MMAE) e un anticorpo che ha come bersaglio la proteina di membrana CD30,
appartenente alla famiglia del TNF.
La tecnologia ADC ( antibody-drug coniugate ) ha subito diverse innovazioni introdotte da Seattle
Genetics che permettono agli anticorpi monoclonali di distruggere le cellule tumorali ( loro target).
Ciò avviene tramite un potente agente citotossico sintetico , che può essere il monomethyl auristatin
E ( MMAE) o il monomethyl auristatin F ( MMAF).
L’MMAE è un agente antimitotico molto efficace che inibisce la divisione cellulare bloccando la
polimerizzazione della tubulina. Gli auristatin hanno una potenza farmacologica da 100 a 1000
volte maggiore rispetto ad agenti microtubulari tradizionali.
Grazie ad un linker ( un enzima“cleavable”) di natura sintetica è possibile legare l’agente
citotossico all’anticorpo. Queste nuove componenti linker prodotte da Seattle Genetics, consentono
alla struttura una stabilità nel circolo sanguigno fino a 10 volte maggiore rispetto ad altri linker
tradizionali.
L’interazione con le cellule tumorali è assicurato dalla presenza del suddetto anticorpo
monoclonale: si tratta di un IgG chimerica diretta verso la proteina CD30 espressa sulle membrana
di queste cellule.
Dati clinici suggeriscono che l’attività antitumorale del Brentuximab Vedotin è dovuta
all’interazione dell’ADC con le cellule esprimenti CD30.26
La proteina CD30 è espressa sulle cellule T e B attivate, ed è stato identificata anche come
marker tumorale. Ligandi endogeni del CD30 sono TRAF1, TRAF2, TRAF3 e TRAF5. Si
tratta di una proteina trans membrana costituita da 577 aminoacidi, contente 6 domini
TNFR.
Il CD30 è una proteina espressa anche sulle cellule Reed-Sternberg, cellule maligne tipiche
del Linfoma Hodgkin. Proprio per tale motivo, si è pensato che il Brentuximab potesse essere
efficace per la cura del Linfoma Hodgkin.
L’evento successivo al legame dell’anticorpo con il suo target, è internalizzazione del complesso
ADC-CD30. Infine vi è rilascio del MMAE che avviene esclusivamente nel citoplasma, grazie ad
un’azione proteolitica intracellulare sull’enzima linker.
Tecnologia ADC di Seattle Genetics
L’azione citotossica del SGN-35 è esplicata dal legame del MMAE con la tubulina ,ovvero la
subunità di strutture complesse formanti il citoscheletro, dette microtubuli. Questo perché la rete di
microtubuli ha un ruolo fondamentale nel processo di proliferazione cellulare intracellulare.
Quando MMAE rende inefficace la polimerizzazione della tubulina, la cellula è incapace di
riprodurre il fuso mitotico, andando incontro ad un’inevitabile apoptosi.
In sintesi , le componenti chiavi della tecnologia ADC sono la stabilità nel circolo sanguigno, la
componente linker costituita da un enzima suscettibile al clivaggio intracellulare e un potente
antimitotico della famiglia auristatin.
Questo approccio innovativo serve a minimizzare i potenziali effetti tossici della chemioterapia
tradizionale e al contempo permette di colpire in maniera selettiva le cellule tumorali. Inoltre
l’impiego di componenti sintetiche ,ovvero l’auristatin e l’enzima “cleavable”, rappresentano un
miglioramento anche sotto il punto di vista economico, perché le procedure naturali sono in genere,
molto più costose.28/29
Seattle Genetics ha portato avanti questi studi allo scopo di fornire un’opzione di trattamento
ai pazienti che manifestavano Linfoma Hodgkin in forma refrattaria o recidiva con il farmaco
Brentuximab Vedotin.
Uno studio clinico di fase III,multicentrico, approvato dalla società Takeda Oncology e Seattle
Genetics , ha lo scopo di fornire un eventuale trattamento con Brentuximab Vedotin per pazienti
con Linfoma Hodgkin refrattario a seguito di trapianto di cellule staminali ( ASCT ). Si tratta di
studi in doppio cieco in cui ad un gruppo di pazienti viene somministrato SGN -35 per valutarne
l’efficacia del farmaco rispetto ad una sostanza inerte ( placebo) anch’essa somministrata a un
secondo gruppo di pazienti.30
A un totale di 102 pazienti, distribuiti in 26 centri di studio degli Stati Uniti è stato somministrato il
Brentuximab Vedotin a dosi di 1,8 mg / kg, ogni tre settimane in infusione di 30 minuti, per un
massimo di 16 cicli di trattamento. Questo studio clinico di fase III, detto anche AETHERA, è la
strategia portata avanti da Seattle Genetics per l’approvazione iniziale di Brentuximab Vedotin in
pazienti con Linfoma Hodgkin in forma refrattaria o recidiva. Il 28 febbraio 2011 è stata presentata
la domanda di approvazione all’ US Food and Drugs Administration ( FDA ) per la
commercializzazione di SGN-35 nel trattamento del Linfoma di Hodgkin.Nei risultati degli studi di
fase III, una risposta obiettiva del farmaco si è ottenuta nel 74 % dei casi, mentre la riduzione della
massa tumorale è avvenuta nel 95 % dei soggetti con forma recidivante del Linfoma Hodgkin, e il
34 % dei pazienti ha raggiunto una remissione completa.Gli studi hanno determinato anche il grado
tossicità del Brentuximab in questa popolazione di pazienti, in cui si sono manifestati diversi
effetti avversi di grado I e di grado II, come neuropatia sensoriale periferica(47%, effetto tossico più
comune), stanchezza (46%), nausea (42%), infezione del tratto respiratorio (37%) e diarrea (36%).
Gli eventi avversi più comuni di grado III o superiore avversi includevano neutropenia (20%),
neuropatia sensoriale periferica (8%), trombocitopenia (8%) e anemia (6%). La neuropatia si è
risolta una volta interrotto il trattamento nella maggior parte dei pazienti. A seguito di questi
soddisfacenti risultati sperimentali, il 19 Agosto 2011 la US Food and Drug Administration ha
concesso l'approvazione per la commercializzazione del Brentuximab Vedotin col nome
commerciale di AdcetrisTM , per le seguenti indicazioni:Il trattamento dei pazienti con linfoma di
Hodgkin dopo il fallimento del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o dopo fallimento di
almeno di trattamento con chemioterapia con almeno due regimi chemioterapici in pazienti che non
sono stati trattati con trapianto autologo di cellule staminali.
1) Il trattamento dei pazienti con linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule (ALCL) dopo
fallimento di almeno un precedente trattamento chemioterapico.
La dose raccomandata dell’Adcetris è 1,8 mg/Kg esclusivamente per via endovenosa per 30 minuti
ogni 3 settimane, per un massimo periodo comprendente massimo 16 cicli31.