Difetti nei recettori delle proteine
Ipercolesterolemia familiare - AD
•Mutazioni gene
Recettore LDL
•molto comune (1:500)
•Placche ateromatose,
cardiopatia, xantomi
(depositi di colesterolo)
•Effetto di dosaggio
genico
•5% degli individui con
ipercolesterolemia
•influenza ambientale
sul fenotipo
5 Diverse classi di mutanti del
recettore per le LDL
Localizzazione delle mutazioni nel gene del
recettore delle LDL
Mutazioni del gene del recettore LDL
Crossing-over ineguale tra elementi
ripetuti di tipo Alu
Ruolo delle sequenze ripetitive nelle patologie e
nell’evoluzione
Mutazioni del dominio citoplasmatico
Deficit di
internalizzazione
Disordini delle proteine strutturali
Distrofia muscolare Duchenne e Becker
•
•
•
•
X-linked. Mutazioni gene distrofina
debolezza muscolare progressiva
allelele Becker meno grave
elevati livelli sierici di creatin-fosfochinasi (CPK)
rilasciata dai muscoli
• Incidenza DMD 1:3300 maschi
• Alta frequenza di mutazioni de novo (10-4) nella
DMD meno nella BMD
• Femmine asintomatiche o manifestazioni lievi
Distrofina nella BMD e DMD
Ruolo della Distrofina
CMD: Distrofia muscolare congenita
LGMD: Distrofia muscolare dei cingoli
La distrofina è indispensabile per il legame dell’actina
citoplasmatica alla matrice extracellulare e per il
raggruppamento dei recettori dell’acetilcolina nelle sinapsi
Meccanismi di mutazione
Gene DMD: 2300 Kb, 1,5% Crm. X, 79 Esoni
Delezioni nella BMD e DMD
Non frame-shift
Frame-shift
14Kb
427KD
Diagnosi molecolare DMD
Multi-plex PCR
Difetti del Collagene
Struttura procollagene di tipo I
Ripetizioni Gly-X-Y (X=Prolina; Y=Idrossiprolina, Idrossilisina)
Collagene e malattie
Osteogenesi
Imperfetta.
Ereditarietà
autosomica
dominante
Paradosso: le
mutazioni missenso
hanno fenotipo più
grave delle
mutazioni nulle
Aploinsufficienza
Dominante
negativo
3 classi di
mutazioni
Osteogenesi Imperfetta
Correlazione genotipo-fenotipo
(sostituzioni dei residui di glicine)
• Fenotipo lieve dei difetti di espressione
(aploinsufficienza)
• Fenotipi più gravi dei difetti strutturali
(intermedio per i difetti del proα2)
• Effetto dominante negativo dei difetti
strutturali
• Nuove mutazioni nella OI di tipo II (forma
letale perinatale dominante
Sindrome di Ehlers-Danlos tipo VI (AR)
Lassità cutanea dovuta a difetti nell’enzima lisil-idrossilasi. L’idrossilazione delle
lisine è necessaria per la formazione dei legami crociati tra le molecole del
collageno
Disordini da ripetizioni di
triplette
• Espansione di triplette dovuta a
slittamento durante la replicazione
• Anticipazione del fenotipo nelle varie
generazioni (Paradosso di Shermann)
• Premutazioni nei genitori
• Espansione più frequente nella
gametogenesi maschile o femminile
• Questioni etiche legate ai test genetici
Esempi di malattie da triplette
Patogenesi. Espansione nelle
sequenze codificanti
Acquisto di funzione (tossicità
delle poliglutammine)
Espansione nelle sequenze non codificanti
Perdita di funzione
Relazione tra l’età di esordio della malattia
di Huntigton e il numero di ripetizioni
Diagnosi molecolare di Malattia di
Huntington in una famiglia
Sindrome dell’X Fragile
• Forma più comune di ritardo mentale dei
maschi dopo la Sindrome di Down (1/4000)
• Marcatore citogenetico in Xq27.3
• Espansione CGG nel 5’ NT
• Ipermetilazione del promotore e
silenziamento del gene
Effetto delle ripetizioni CGG
Ruolo del genoma mitocondriale
PL
PH
Genoma nucleare e genoma mitocondriale
Eteroplasmia ed omoplasmia
Mutaz. Eteroplasmica
Mutaz. Omoplasmica
Espans. Clonale
Collo di bottiglia mitocondriale
Ereditarietà matrilineare
LHON: neuropatia ottica di Leber. Mutazione omoplasmica. Rischio
di ricorrenza elevato, ma comunque penetranza incompleta. Origine
multifattoriale. Differenze tra i sessi.
Quadri clinici
Genetica delle malattie mitocondriali
Neuropatia ottica
ereditaria di Leber
Encefalopatia
Acidosi lattica
Diabete
Oftalmoplegia cronica
Progressiva esterna
KSS: Sindrome di
Kearn-Sayre. PEO
precoce, arresto
cardiaco
16.5 kb
37 geni
Neuropatia ottica
ereditaria di Leber
Neuropatia Atassia
Retinite pigmentosa
sindrome da deplezione del
DNA mitocondriale (MDS)
trasmissione delezioni del
DNA mitocondriale (MDS)
Autosomica
recessiva
Autosomica
Recessiva/Dominante
Le delezioni non
sono trasmesse
