Ipercolesterolemia familiare (autosomica dominante)
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Difetti nei recettori delle proteine Ipercolesterolemia familiare - AD •Mutazioni gene Recettore LDL •molto comune (1:500) •Placche ateromatose, cardiopatia, xantomi (depositi di colesterolo) •Effetto di dosaggio genico •5% degli individui con ipercolesterolemia •influenza ambientale sul fenotipo 5 Diverse classi di mutanti del recettore per le LDL Localizzazione delle mutazioni nel gene del recettore delle LDL Mutazioni del gene del recettore LDL Crossing-over ineguale tra elementi ripetuti di tipo Alu Ruolo delle sequenze ripetitive nelle patologie e nell’evoluzione Mutazioni del dominio citoplasmatico Deficit di internalizzazione Disordini delle proteine strutturali Distrofia muscolare Duchenne e Becker • • • • X-linked. Mutazioni gene distrofina debolezza muscolare progressiva allelele Becker meno grave elevati livelli sierici di creatin-fosfochinasi (CPK) rilasciata dai muscoli • Incidenza DMD 1:3300 maschi • Alta frequenza di mutazioni de novo (10-4) nella DMD meno nella BMD • Femmine asintomatiche o manifestazioni lievi Distrofina nella BMD e DMD Ruolo della Distrofina CMD: Distrofia muscolare congenita LGMD: Distrofia muscolare dei cingoli La distrofina è indispensabile per il legame dell’actina citoplasmatica alla matrice extracellulare e per il raggruppamento dei recettori dell’acetilcolina nelle sinapsi Meccanismi di mutazione Gene DMD: 2300 Kb, 1,5% Crm. X, 79 Esoni Delezioni nella BMD e DMD Non frame-shift Frame-shift 14Kb 427KD Diagnosi molecolare DMD Multi-plex PCR Difetti del Collagene Struttura procollagene di tipo I Ripetizioni Gly-X-Y (X=Prolina; Y=Idrossiprolina, Idrossilisina) Collagene e malattie Osteogenesi Imperfetta. Ereditarietà autosomica dominante Paradosso: le mutazioni missenso hanno fenotipo più grave delle mutazioni nulle Aploinsufficienza Dominante negativo 3 classi di mutazioni Osteogenesi Imperfetta Correlazione genotipo-fenotipo (sostituzioni dei residui di glicine) • Fenotipo lieve dei difetti di espressione (aploinsufficienza) • Fenotipi più gravi dei difetti strutturali (intermedio per i difetti del proα2) • Effetto dominante negativo dei difetti strutturali • Nuove mutazioni nella OI di tipo II (forma letale perinatale dominante Sindrome di Ehlers-Danlos tipo VI (AR) Lassità cutanea dovuta a difetti nell’enzima lisil-idrossilasi. L’idrossilazione delle lisine è necessaria per la formazione dei legami crociati tra le molecole del collageno Disordini da ripetizioni di triplette • Espansione di triplette dovuta a slittamento durante la replicazione • Anticipazione del fenotipo nelle varie generazioni (Paradosso di Shermann) • Premutazioni nei genitori • Espansione più frequente nella gametogenesi maschile o femminile • Questioni etiche legate ai test genetici Esempi di malattie da triplette Patogenesi. Espansione nelle sequenze codificanti Acquisto di funzione (tossicità delle poliglutammine) Espansione nelle sequenze non codificanti Perdita di funzione Relazione tra l’età di esordio della malattia di Huntigton e il numero di ripetizioni Diagnosi molecolare di Malattia di Huntington in una famiglia Sindrome dell’X Fragile • Forma più comune di ritardo mentale dei maschi dopo la Sindrome di Down (1/4000) • Marcatore citogenetico in Xq27.3 • Espansione CGG nel 5’ NT • Ipermetilazione del promotore e silenziamento del gene Effetto delle ripetizioni CGG Ruolo del genoma mitocondriale PL PH Genoma nucleare e genoma mitocondriale Eteroplasmia ed omoplasmia Mutaz. Eteroplasmica Mutaz. Omoplasmica Espans. Clonale Collo di bottiglia mitocondriale Ereditarietà matrilineare LHON: neuropatia ottica di Leber. Mutazione omoplasmica. Rischio di ricorrenza elevato, ma comunque penetranza incompleta. Origine multifattoriale. Differenze tra i sessi. Quadri clinici Genetica delle malattie mitocondriali Neuropatia ottica ereditaria di Leber Encefalopatia Acidosi lattica Diabete Oftalmoplegia cronica Progressiva esterna KSS: Sindrome di Kearn-Sayre. PEO precoce, arresto cardiaco 16.5 kb 37 geni Neuropatia ottica ereditaria di Leber Neuropatia Atassia Retinite pigmentosa sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (MDS) trasmissione delezioni del DNA mitocondriale (MDS) Autosomica recessiva Autosomica Recessiva/Dominante Le delezioni non sono trasmesse Caratteristiche Malattie legate al DNA mitocondriale • Ereditarietà matrilineare • Penetranza incompleta, espressività variabile in parte legata ad eteroplasmia • Muscoli e SNC colpiti più frequentemente • Frequenza di mutazioni 20 volte più elevata del DNA nucleare • Sindromi a trasmissione autosomica con delezioni o deplezione DNA mitocondriale
