Interazioni tra farmaci

Interazioni tra farmaci
Mauro Miselli
Interazioni tra farmaci
Interazione
Esito
Potenziamento
risposta
Antagonismo
risposta
Effetti
inattesi
Interazioni tra farmaci
Marcata distanza tra evoluzione
conoscenze teoriche e traduzione
in regole pratiche
Reale conoscenza fenomeno e
previsione conseguenze (= esiti
per il paziente) largamente
incompiute
I limiti delle conoscenze
Una interazione può sfuggire perché
altera alcuni parametri farmacocinetici
senza causare segni e/o sintomi
viene scambiata per problemi di resistenza
e/o ipersensibilità
viene attribuita ad una malattia di cui il
paziente è affetto
Difficoltà di rilevazione
Effetto di un farmaco non sempre
controllabile
Come misurare azioni di tipo qualitativo
(es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici,
antidepressivi)?
Interazioni di ipoglicemizzanti,
anticoagulanti, antipertensivi, identificabili
sul piano clinico (azioni monitorabili)
Inattendibilità dati sperimentali
Estrapolazione all’uomo di risultati ottenuti
sull’animale (differenze quali-quantitative enzimi
metabolizzanti) IMPOSSIBILE
Predittività in vivo (paziente) dati in vitro su
microsomi, epatociti LIMITATA
Studi in volontari sani (non trasferibili a
condizioni d’uso abituali) INCAPACI di
determinare rilevanza clinica interazione
Farmaci nuovi = incognite
> parte interazioni identificata da osservazioni
casuali NO ricerche programmate
Assenza riferimenti univoci
Assenza punti di riferimento univoci
Elenco validato-condiviso interazioni
clinicamente rilevanti
NON ESISTE
Elenchi, data-base, testi
NUMEROSI
Schede tecniche farmaci (RCP)
DIFENSIVA
Sovrastima del rischio
1 interazione
ogni 2 prescrizioni
Biorkman I et al. Drug–drug interactions in the elderly. Ann Pharmacother 2002; 36:1675-81
Il problema esiste (?)
Continui richiami di allerta
Attenti al lupo
“Non mi è mai capitato di vedere la
conseguenza di una interazione in un
mio paziente”
Tanto rumore per nulla
Argomento per “esperti”
Interazioni
Area critica che merita attenzione
Diversi studi epidemiologici ne
documentano l’importanza e
l’impatto in termini di salute e di
costi sanitari
Studio caso-controllo
Pz ≥ 66 anni, Ontario, trattati con gliburide,
ACE-I o digitale, durata 7 anni
Ricovero per evento avverso specifico
secondario a interazione tra farmaci
Rischio ospedalizzazione per
ipoglicemia x 6 sulfanilurea+cotrimossazolo
tossicità digitale x12 digossina+claritromicina
iperkaliemia x 20 ACE-I+diuretico K sparing
Segnalazioni di casi gravi
76 -year-old male with chronic atrial fibrillation
and aortic stenosis
Initial prescription medications:
– Bisoprolol
– Digoxin
– Warfarin
– Doxicycline
– Fucidic acid
–Prednisolone
–Esomeprazole
–Pravastatin
– Fluconazole
Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. Eur J
Clin Pharmacol 2005;60:905–7.
DV1
Rabdomiolisi
Pravastatin dosage increased from 40mg to
80mg/day
Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg
After 7 days – Extreme fatigue
After 3 weeks – Hospitalized for dyspnea
– Creatinine 1.36
– CK 910 I.U.
Dx: Renal Failure and DEATH
Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–7
Diapositiva 17
DV1
Dennis Vargo; 04/12/2009
Una “bussola” per orientarsi
Pazienti ad alto rischio
- Anziani, fragili, pluritrattati
- Insufficienza renale, epatica
Farmaci ad alto rischio
- Indice terapeutico ristretto
- Induttori e inibitori enzimatici
Farmaci con IT ristretto
Anticonvulsivanti
carbamazepina, fenitoina
Immunosoppressori
ciclosporina, tacrolimus
Warfarin (INR)
Digitale
Litio (litiemia)
Teofillina
Metabolizzazione
Potenziale fattore determinante
insorgenza interazioni clinicamente
significative
Enzimi sistema epatico P450 (CYP450)
Induttori ⇒ accelerano biotrasformazione
farmaco substrato ⇒ ↓ livelli ematici
Inibitori ⇒ rallentano biotrasformazione
farmaco substrato ⇒ ↑ livelli ematici
Induttori
Inibitori
CYP3A4
Fluconazolo
Carbamazepina Itraconazolo
Fenobarbitale
Ketoconazolo
Fenitoina
Macrolidi
Rifampicina
Cotrimossazolo
Iperico
Pompelmo
CYP2D6
Fluoxetina
Rifampicina
Paroxetina
CYP1A2
Cimetidina
Ciprofloxacina
Fluvoxamina
Substrati
Atorvastatina
Simvastatina
Ciclosporina
CO
Warfarin
Sulfaniluree
Desipramina
Imipramina
Teofillina
Interazioni farmacodinamiche
Avvengono tra farmaci con effetti
farmacologici o EI simili o in
antagonismo (competizione a livello
recettoriale)
Prevedibili
Interazioni osservate con un farmaco
si verificano (probabilmente) con altri
farmaci della stessa classe
Prolungamento QT
↑QT⇒ tachicardia ventricolare (torsione punta)
⇒ fibrillazione ventricolare ⇒ morte improvvisa
Fattori di rischio: età avanzata, squilibri
idroelettrolitici (es. ipopotassiemia), sindrome
congenita QT lungo
Astemizolo, terfenadina, cisapride ritirati
Macrolidi, cotrimossazolo, moxifloxacina
(levofloxacina), TCI, antipsicotici: effetti proaritmici meno chiaramente dimostrati
Sconsigliabile loro associazione (≠ amiodarone)
soprattutto negli anziani
Sindrome serotoninergica
Sovrastimolazione recettori serotonina SNC
per effetto additivo
Sintomi: alterazioni stato mentale
(agitazione), disfunzioni SN autonomo
(sudorazione, febbre), alterazioni
neuromuscolari (tremori, mioclono)
Sospensione farmaci= risoluzione entro 24 h
Antidepressivi (SSRI,TCI, SNRI, MAO-I),
triptani, tramadolo, litio
Emorragie GI
SSRI possono inibire captazione,
accumulo serotonina nelle piastrine ⇒
↓rilascio serotonina ⇒ ↓aggregazione
piastrinica⇒ sanguinamento GI superiore
Numerosi case-reports e alcuni (non tutti)
studi osservazionali confermano ↑rischio
Rischio emorragico crescente: SSRI+ASA
o FANS in pz anziani (>70 anni)
Iperkaliemia
ACE-I + diuretico K sparing
Rischio inesistente per trattamento IA
Non disponibili diuretici K sparing
[triamterene ritirato, amiloride solo
associato a tiazidico (Moduretic)]
ACE-I+ spironolattone nello SC
(monitoraggio kaliemia, funzionalità renale
GFR)
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