APOPTOSI
morte cellulare per “suicidio”, caratterizzata
dall’attivazione di specifici meccanismi intracellulari
Stimoli induttori:
Fisiologici
• sviluppo embrionale
• delezione timica di linfociti T autoreattivi
• turnover cellulare
• atrofie ormonoormono-dipendenti, senescenza
• regolazione e spegnimento della risposta immunitaria
Patologici:
• Calore, radiazioni, sostanze tossiche, ipossia
(basse dosi)
• Atrofie patologiche
• Processi infettivi
• Cellule neoplastiche
• Linfociti citotossici
Morfologia della cellula apoptotica:
• Riduzione di volume
• Condensazione e frammentazione della
cromatina
• Formazione di corpi
apoptotici
• Fagocitosi ad opera di
cellule adiacenti
VIE DI ATTIVAZIONE DEL
PROCESSO APOPTOTICO
Via intrinseca
o
mitocondriale
Via estrinseca o
mediata dai “death
receptors”
Attivazione CASPASI
o
meccanismi caspasecaspase-indipendenti
CASPASI
cisteincistein-proteasi presenti nelle cellule come proenzimi
attivazione a cascata
clivaggio del substrato dopo residui di aspartato
distinte in: c. iniziatrici (cas –8, -9, -10)
c. esecutrici (cas –3,-7)
• endonucleasi (CAD)*
CAD)*
• proteine citoscheletriche
scissione
internucleosomale
del DNA
• proteine della matrice nucleare
* caspasecaspase-activated deoxyribonuclease
VIA INTRINSECA - MITOCONDRIALE
Stimolo apoptotico
Aumento permeabilità mitocondriale
rilascio Citocromo C
rilascio AIF (apoptosis
inducing factor)
Cito CC-Apaf
Apaf--1*Procaspase--9
Procaspase
traslocazione
nel nucleo
Apoptosoma
Attivazione
caspasecaspase-3
(*apoptotic
(*apoptotic protease
activating factor
factor))
AIF
Apoptosi
caspasecaspaseindipendente
VIA ESTRINSECA – DEATH RECEPTORS
Famiglia dei recettori TNF (Tumor necrosis factor)
factor)
TNF - Recettore TNF ((TNFR1
TNFR1))
rilasciato da: macrofagi, linfociti B e T, cellule Natural Killer
citotossicità non
antigene
antigene--specifica
eliminazione di:
• cellule neoplastiche
• cellule infettate
Fas Ligand (FasL
(FasL)) – Recettore Fas
espresso da:
• cellule soggette a turnover
• linfociti T citotossici
• delezione linfociti
autoreattivi
• cellule infettate
citotossicità
antigene
antigene--specifica
Daxx
Caspaseindependent
apoptosis
Apoptosi indotta dai linfociti
secrezione perforina
secrezione
TNF
(linfociti T citotossici,
Natural Killer)
interazione
FasLFasL-FasR
formazione pori membrana plasmatica
cellula bersaglio
inserimento proteasi (granzima
(granzima))
Attivazione caspasecaspase-10 o
caspasi effettrici
MECCANISMI DI REGOLAZIONE
ANTIAPOPTOTICI
• Proteine Famiglia BclBcl-2 (Bcl
(Bcl--2,
BclBcl-XL
XL))
PROAPOPTOTICI
• Proteina p53
• IAPs (inhibiting apoptosis proteins)
proteins)
• Proteine Famiglia Bcl
Bcl--2
(Bax, Bad, Bid)
Bid)
• Heat Shock Proteins (Hsp27,
(Hsp27,
Hsp72, Hsp90)
Hsp90)
• Heat Shock Proteins
(Hsp10, Hsp60, Hsp90)
Hsp90)
Bcl
Bcl-2
Heat Shock Proteins
(-)
Hsp90
Hsp90
ALTERAZIONI DEI PROCESSI APOPTOTICI
Patologie associate ad incremento dell’apoptosi
• Malattie neurodegenerative
• Danni ischemici (miocardio
(miocardio))
• Agenti infettivi (retrovirus:
(retrovirus: deplezione linfocitaria; prioni)
prioni)
Patologie associate a diminuzione dell’apoptosi
• Malattie autoimmuni (mancata
(mancata eliminazione di
linfociti autoreattivi)
autoreattivi)
• Neoplasie
APOPTOSI E TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
proliferazione
e/o
NEOPLASIA
Es. c-myc overexpression
apoptosi
RUOLO DELLA PROTEINA P53
APOPTOSI ED IMMUNITÀ ANTITUMORALE
riconoscimento cellula
neoplastica
secrezione TNF
(macrofagi, linfociti T citotossici,
cellule Natural Killer)
secrezione perforina
(linfociti T citotossici, cellule
Natural Killer)
Distribuzione
Morfologia cellulare
Membrana plasmatica
APOPTOSI
NECROSI
Singole cellule
Gruppi di cellule
Coartazione
Rigonfiamento
Intatta: scomparsa
Distruzione
terminale
microvilli e giunzioni;
Formazione di protrusioni
Citoplasma
Contenuto in corpi
apoptotici
Rilasciato
all’esterno
Nucleo
Frammentazione Frammentazione
cromatinica
casuale DNA
internucleosomale (picnosi, carioressi,
cariolisi)
Infiammazione
Assente
Presente
