AUTOFAGIA Il termine “autofagia” o “autofagocitosi” deriva dal greco e significa letteralmente “mangiare se stessi”. E’ un processo di auto-degradazione lisosoma-mediato. E’ considerata una risposta cellulare allo stress e viene attivata principalmente in due condizioni: • quando è necessario rimuovere componenti intracellulari alterate • quando occorrono macromolecole essenziali e fonti di energia in carenza di elementi nutrizionali (stress da fame) APOPTOSI E’ un processo fisiologico di eliminazione delle cellule danneggiate, invecchiate, potenzialmente dannose per l’architettura dell’intero tessutoorgano o cellule non più utili all’organismo. Durata del processo: 1-2 hr Differenze tra necrosi e apoptosi Le cellule degli organismi pluricellulari non esprimono tutti i geni in loro possesso, ma attivano di volta in volta “pacchetti di geni specifici”, cui corrispondono specifici “programmi cellulari”: la morte per apoptosi rappresenta uno di questi programmi, alla pari del differenziamento e della divisione cellulare e comporta, come gli altri programmi, una complessa rete di segnalazione intercellulare e un processo decisionale interno alla cellula stessa, nel quale vengono soppesate le varie opzioni presentate dai segnali che giungono alla cellula. L’apoptosi è molto importante nell’ EMBRIOGENESI L’apoptosi è molto importante nell’INVOLUZIONE ORMONO-DIPENDENTE •distruzione cellule endometriali durante il ciclo mestruale •Atresia dei follicoli ovarici nella menopausa •Regressione della mammella dopo lo svezzamento L’apoptosi è molto importante nell’ OMEOSTASI CELLULARE L’apoptosi è molto importante nell’ IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA IL PROGRAMMA APOPTOTICO SI AVVALE DI MOLECOLE SPECIFICHE, I CUI GENI SONO ALTAMENTE CONSERVATI (ced ced - 3 ced - 4 ced - 9 Caenorabdis elegans death) Pro- apoptotici Anti-apoptotici Induzione Esecuzione Esecuzione I diversi stimoli che sopraggiungono alla cellula sembrano seguire 2 distinte vie di segnalazione: ¾ una attivata da “segnali di morte” che giungono a specifici recettori di superficie (VIA RECETTORIALE) ¾ una attivata da “segnali endogeni” e regolata dal mitocondrio (VIA MITOCONDRIALE) Entrambe le vie convergono nell’attivazione di proteasi specifiche dette CASPASI. Questo evento segna l’inizio della fase di esecuzione. L’attivazione delle caspasi è determinato da un evento proteolitico e determina a sua volta un’ulteriore cascata di eventi proteolitici e nucleolitici preordinati, che amplificano il segnale e portano alle tipiche modificazioni morfologiche dell’apoptosi. Tale fase richiede ATP. bcl-2 ced-9 (B Cell Leukemia-2) E’ stato il primo gene dell’apoptosi ad essere studiato nell’uomo, isolato da una leucemia di tipo B ¾La cellula riceve di continuo informazioni (cross talk), segnali e stimoli che ne condizionano la sopravvivenza. ¾Segnali di sopravvivenza e segnali di morte vengono integrati all’interno della cellula. In presenza del fattore di crescita la fosforilazione da parte di Akt mantiene Bad e Bim in uno stato inattivo Schema dei principali eventi apoptotici Frammentazione del DNA nucleare durante l’apoptosi INIBITORI (IAP=Inhibitors of Apoptosis Proteins) • Le caspasi non devono assolutamente attivarsi per eventi casuali, per cui sono di norma complessate con inibitori naturali, endogeni, che devono essere rimossi. • Heat Shock Proteins (HSP) proteggono la cellula dall’apoptosi, legando molecole come l’APAF-1 o le caspasi. Smac/Diablo inattivano gli inibitori delle caspasi Fagocitosi Leucocita che fagocita corpi apoptoticii