Editoriali Ruolo dei fenomeni apoptotici nella fisiopatologia delle malattie internistiche Francesco Puppo (Ann Ital Med Int 2003; 18: 121-122) La morte cellulare programmata o apoptosi è un processo fondamentale nella regolazione della crescita cellulare e nel controllo delle risposte immunologiche. Le attuali conoscenze sui meccanismi induttori ed effettori dell’apoptosi consentono di attribuire ai fenomeni apoptotici un importante ruolo in condizioni fisiologiche e in corso di un vasto spettro di patologie. Alterazioni dei meccanismi che regolano l’apoptosi sono state infatti riscontrate in malattie autoimmuni, infiammatorie, virali croniche e neoplastiche. Nell’ambito della patologia autoimmune organo-specifica, ed in particolare nelle tireopatie autoimmuni, è stato dimostrato che le molecole Fas e FasL svolgono un ruolo essenziale nelle interazioni fra tireocita e linfociti infiltranti la tiroide. Tali interazioni inducono apoptosi del tireocita e sopravvivenza dei linfociti nella tiroidite di Hashimoto o sopravvivenza del tireocita e apoptosi dei linfociti nel morbo di Basedow. Nell’ambito delle patologie autoimmuni non organo-specifiche, il lupus eritematoso sistemico rappresenta un tipico esempio di malattia nella quale i fenomeni apoptotici rivestono un ruolo essenziale. Infatti, nel lupus eritematoso sistemico sono stati dimostrati sia un’aumentata produzione di corpi apoptotici sia una loro ridotta “clearance”; inoltre, la fagocitosi di cellule apoptotiche “opsonizzate” con particolari anticorpi (quali gli anti-β2-glicoproteina I) da parte di cellule dendritiche, che possono processarli e presentarli a linfociti T autoreattivi, può contribuire al mantenimento della risposta autoimmune in corso di lupus eritematoso sistemico. La sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia) è un altro esempio di malattia autoimmune non organospecifica nella quale la presenza di squilibri immunologici, la cui origine è in buona parte sconosciuta, porta alla sintesi di diversi autoanticorpi, tra cui anticorpi diretti contro le cellule endoteliali dei piccoli vasi che sembrano rivestire un importante ruolo patogenetico. Infatti essi sono in grado di indurre aumentata espressione di molecole di adesione e apoptosi della cellula endoteliale. Fra le patologie infiammatorie croniche, l’artrite reumatoide rappresenta una malattia in cui sono coinvolte citochine (interleuchina-1, interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale-α), mediatori dell’apoptosi (FasL, adenosina, prostaglandina E2) e ormoni (androgeni ed estrogeni). L’iperplasia del tessuto sinoviale reumatoide e l’infiltrazione del tessuto da parte di cellule dell’infiammazione riflette presumibilmente un disequilibrio tra reclutamento di cellule dal circolo, proliferazione di cellule residenti e loro morte per apoptosi. Tale squilibrio è mantenuto da interazioni cellulari mediate da molecole, quali ad esempio CD40/CD40L, che portano alla trasduzione di fattore nucleare-κB e all’attivazione di geni responsabili della produzione di molecole antiapoptotiche e di citochine proinfiammatorie. Nel contesto delle patologie virali umane, le epatiti da virus B e da virus C costituiscono esempi di malattie nelle quali la modulazione dei fenomeni apoptotici a livello epatico condiziona l’evoluzione verso la guarigione o la cronicizzazione. In particolare, in corso di infezione cronica da epatite da virus B e da virus C, l’espressione di Fas sugli epatociti e di FasL sui linfociti T citotossici CD8+ infiltranti il fegato è significativamente aumentata e si riduce dopo risposta alla terapia. Per quanto concerne le patologie oncologiche, un ruolo essenziale nel loro sviluppo è rappresentato da alterazioni dei meccanismi apoptotici. Infatti, una ridotta apoptosi o una resistenza all’apoptosi vengono riconosciute come determinanti nella genesi e nella progressione di alcune neoplasie solide. In particolare, nei pazienti affetti da epatocarcinoma l’espressione di Fas risulta notevolmente ridotta ed è stata evidenziata una correlazione positiva tra indice apoptotico e mutazioni di geni coinvolti nel processo di riparazione del DNA. Anomalie dell’apoptosi sembrano anche condizionare la progressione di malattie oncoematologiche quali il mieloma multiplo, nel quale sono stati descritti cloni plasmacellulari particolarmente maligni che esprimono elevati livelli di FasL, sono resistenti all’apoptosi Fas-mediata e sono in grado di indurre apoptosi degli osteoblasti e la leucemia mieloide cronica, nella quale la traslocazione cromosomica 9/22 porta all’espressione della proteina chimerica BCR/Abl che Dipartimento di Medicina Interna (Direttore: Prof. Franco Patrone), Università degli Studi di Genova © 2003 CEPI Srl 121 Ann Ital Med Int Vol 18, N 3 Luglio-Settembre 2003 li un aumento delle molecole di superficie HLA-DR sulle cellule CD3+ e CD69 sulle cellule CD4+. Tali alterazioni si verificavano entro poche ore dall’insorgenza dell’infarto miocardico e non erano presenti in pazienti con angina stabile e in soggetti normali. Poiché l’attuazione del programma genetico apoptotico richiede un intervallo di tempo più lungo di quello intercorso tra l’insorgenza dell’infarto miocardico e l’esecuzione dei test di laboratorio, gli autori suggeriscono che i fenomeni apoptotici e di attivazione linfocitaria da loro osservati non siano conseguenti all’ischemia miocardica ma si siano verificati precedentemente e quindi possano svolgere un ruolo importante nell’indurre l’instabilità della placca e l’emergenza clinica dell’infarto. induce disregolazione del ciclo cellulare attraverso un’azione tirosinchinasica e svolge un’azione antiapoptotica attivando una via Bcl2-mediata. Infine, è stato riportato che fenomeni di apoptosi e di attivazione linfocitaria sono coinvolti nei processi di destabilizzazione della placca aterosclerotica. Tali fenomeni rivestono un ruolo di particolare rilievo in corso di sindromi coronariche acute. In questo contesto si inserice il lavoro di Pasqui et al.1, pubblicato su questo numero degli Annali, nel quale l’attivazione dell’apoptosi in corso di infarto miocardico acuto senza sopraelevazione del tratto ST è stata correlata con segni di attivazione linfocitaria. I risultati ottenuti dimostrano che nelle cellule linfomonocitarie dei pazienti con infarto miocardico acuto era presente un aumento dell’apoptosi “attiva”, documentata da un incremento dell’espressione di Fas e dell’induzione di apoptosi Fas-mediata, associata ad una normale produzione di interleuchina-2. All’aumento dell’apoptosi si associavano segni di attivazione dei linfociti T, qua- Bibliografia 01. Pasqui AL, Di Renzo M, Bova G, et al. L’apoptosi linfocitaria nell’infarto miocardico acuto senza sopraelevazione del tratto ST. Ann Ital Med Int 2003; 18: 154-61. 122