ABORTO FARMACOLOGICO: METODICHE A CONFRONTO Dott.ssa Susanna Santagni, Dott.ssa Stefania Vecchi Struttura complessa di Ostetricia-Ginecologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena MOLECOLE UTILIZZATE PER L’ L’INTERRUZIONE FARMACOLOGICA DI GRAVIDANZA: METHOTREXATE PROSTAGLANDINE MIFEPRISTONE ( Sulprostone, Gemeprost, Misoprostolo) I metodi farmacologici di aborto del I° trimestre prevedono le differenti combinazioni dei 3 farmaci sopracitati METHOTREXATE Antagonista dell’ dell’acido folico, inibisce la sintesi purinica e pirimidinica, sviluppando un’ un’azione citotossica nei confronti del trofoblasto. Ampio utilizzo nel trattamento medico delle gravidanze ectopiche tubariche, non complicate. Dal 1993 utilizzo nell’ nell’aborto farmacologico fino alla 7° 7° settimana di amenorrea, in combinazione con Misoprostolo, che viene somministrato dopo 33-7 gg dal Methotrexate. I dati della letteratura Creinin 1995: 1995: “maggior efficacia del regime con Misoprostolo somministrato dopo 7 gg dal MTX rispetto a quello a 3 giorni dopo” dopo”. Creinin 2000: 2000: “tasso di successo del 92% con il regime MTX 50 mg + Misoprostolo 800 mcg per via vaginale, somministrato 66-7 giorni dopo””. dopo Kulier 2005, Meckstroth 2003: 2003: “Non esistono differenze nelle % di successo con le diverse vie di somministrazione del MTX ( per os, im)””. im) Wiebe 2002, RCT su 1042 donne, a confronto due regimi farmacologici: MTX/Misoprostolo (50mg im/800mcg per via vaginale) e RU486/Misoprostolo (600mg per os/400 mcg per os): “efficacia, effetti collaterali e complicanze simili ma il regime RU486/Misoprostolo ha un azione più rapida e una maggior accettabilità da parte della paziente” paziente”. PROSTAGLANDINE Agiscono sulla cervice uterina e causano contrazioni uterine. Il loro impiego come farmaci per indurre l’ l’interruzione di gravidanza è noto dal 1960. Vi rientrano: GEMEPROST (impiego per via vaginale, dose 0.50.5-1 mg) MISOPROSTOLO (impiego per via vaginale, orale, buccale e sublinguale, dosi da 400 a 800 mcg) SULPROSTONE MISOPROSTOLO E’ la prostaglandina più utilizzata al mondo per l’aborto farmacologico (legale e illegale). - - È un farmaco economico e di pratico utilizzo Conservazione del farmaco a temperatura ambiente In Italia il suo utilizzo è consentito per la prevenzione e il trattamento dell’ dell’ulcera gastrica. Utilizzo in ambito Ostetrico/Ginecologico solo con la procedura dei farmaci “off off--label label””. Impiego del Misoprostolo come farmaco unico per l’aborto del I trimestre I dati di letteratura Carbonell 1997: 1997: “tasso di successo superiore al 90% nell’ nell’aborto fino al 63° 63° giorno di amenorrea, utilizzando fino a 3 dosi da 800 mcg, per via vaginale” vaginale”. Meckstroth 2003: 2003: “ l’assunzione orale di Misoprostolo è meno efficace rispetto a quella vaginale (RR 3.0, IC 95%) e comporta maggiori effetti collaterali ( nausea, vomito, diarrea)” diarrea)”. Kulier 2005: 2005:” la prostaglandina assunta da sola presenta minor efficacia rispetto al regime combinato con Mifepristone con RR 1.4--3.75 (IC 95%) 1.4 95%)” ”. GEMEPROST Analogo delle prostaglandine E1 - I dati della letteratura WHO 2003: riconosce l’ l’impiego diffuso di Gemeprost nell’’induzione dell’ nell dell’aborto del II trimestre al dosaggio di 1 mg ogni 3 ore per un massimo di 5 dosi nelle 24 ore, eventualmente ripetibile per altre 24 ore. MIFEPRISTONE (RU486) Antagonista recettoriale steroideo con affinità ai R del progesterone 5 volte superiore rispetto al progesterone endogeno Determina: - Necrosi della decidua - Azione sui vasi endometriali, riducendo l’ l’irrorazione del tessuto - Aumento dell’ dell’eccitabilità muscolare miometriale - Dilatazione canale cervicale Presenta anche affinità per altri recettori quali quelli del cortisolo, con azione antiglucocorticoide. .....dal 9 dicembre 2009 sul supplemento ordinario n. 229 alla Gazzetta Ufficiale è stata pubblicata l’ l’autorizzazione all’’immissione in commercio del medicinale Myfegine all (mifepristone) per uso umano, con le seguenti indicazioni terapeutiche: o o o o Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso Rilasciamento e dilatazione della cervice uterina, prima dell’’interruzione chirurgica della gravidanza, nel corso dell del I trimestre Preparazione all’ all’azione degli analoghi delle prostaglandine nell’ nell’interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il I trimestre) Induzione del travaglio di parto in caso di morte intrauterina del feto. Altri impieghi clinici del RU486 o potenziali usi proposti alla ricerca Induzione farmacologica al travaglio Contraccezione/contraccezione d’ d’emergenza Terapia medica dell’ dell’endometriosi Fibromi uterini K mammella Morbo di Cushing da produzione ectopica di ACTH Tumori con recettori per progesterone Leiomiosarcoma Meningioma RU486/PROSTAGLANDINE I possibili regimi in associazione La dose raccomandata dai produttori ed approvata dalla FDA prevede l’ l’utilizzo fino al 49° 49° giorno di amenorrea di: - 600 mg di Mifepristone per os seguito a 48 h di distanza da - 400 mcg di misoprostolo per os La dose indicata nel documento del WHO 2003 “Safe abortion: technical and policy guidance for health systems” systems” valido fino al 63° 63° giorno di amenorrea: - 200 mg di Mifepristone per os seguito a 3636-48 h di distanza da - 1 mg di Gemeprost per via vaginale oppure - 800 mcg di Misoprostolo vaginale oppure - 400 mcg di Misoprostolo per os (fino al 49 49° ° giorno di amenorrea). RU486/PROSTAGLANDINE RU486/ PROSTAGLANDINE IN EUROPA FRANCIA, UK, SVEZIA Praticabile fino al 49° 49° gg in Francia e fino al 63° 63° gg in UK e Svezia REGIMI DIFFUSI: REGIMI ALTERNATIVI: 600 mg di Mifepristone + - Gemeprost per via vaginale in Svezia e UK - Misoprostol Misoprostolo o per os o per via vaginale o Gemeprost per via vaginale in Francia - Le pz restano ricoverate fino a 3 h dopo la somministrazione delle prostaglandine o fino all’espulsione del prodotto del concepimento Follow up dopo 1-2 settimane per eseguire controllo ecografico - Royal college of Obstet and Gynaec (RCOG) raccomanda l’uso di 200 mg di Mifepristone UK e Svezia, associazione con: - misoprostolo se < 49 gg - Gemeprost tra 50 50--63 gg per evidenze di maggiore efficacia Marzo 2001 Agence National d’Accéditation et d’évalutation en Santé (ANAES) raccomanda: - 200 mg di Mifepristone se <49 gg (ad oggi resta scarsamente diffuso in Francia) - riconosce sicuro l’attuazione dell’aborto medico fino al 63° giorno di amenorrea e la somministrazione a casa delle prostaglandine I dati della letteratura Dose del Mifepristone: Mifepristone: - Kulier (Cochrane) 2011: 2011: “non vi sono differenze nel tasso di fallimenti confrontando i dosaggi di 200 mg e 600 mg di Mifepristone (RR 1.07, 0.870.87-1.32, IC 95%)” 95%)”. - Lièvre 2009: 2009: “Mifepristone 200 mg vs. 600 mg comporta un incremento dell’ dell’1% di ongoing pregnancy” pregnancy”. Analysis 1.1. Comparison 1 combined regimen mifepristone/prostaglandin: dose of mifepristone, O utcome 1 failure to achieve complete abortion. Review: Medical methods for first trimester abortion Comparison: 1 combined regimen mifepristone/prostaglandin: dose of mifepristone Outcome: 1 failure to achieve complete abortion Study or subgroup Treatment Control Risk Ratio Weight n/N n/N 7/110 7/110 2.2 % 1.00 [ 0.36, 2.76 ] 72/1061 85/1062 27.3 % 0.85 [ 0.63, 1.15 ] WHO 2000 M400po 95/797 85/792 27.4 % 1.11 [ 0.84, 1.46 ] WHO 2001 GP1pv 37/447 34/449 10.9 % 1.09 [ 0.70, 1.71 ] WHO 1993 GP1pv 22/393 24/396 7.7 % 0.92 [ 0.53, 1.62 ] WHO 2001 MI200/50 51/650 72/574 24.5 % 0.63 [ 0.44, 0.88 ] 3458 3383 100.0 % 0.90 [ 0.77, 1.05 ] 7/110 7/110 4.7 % 1.00 [ 0.36, 2.76 ] WHO 2000 M400po 95/797 85/792 56.8 % 1.11 [ 0.84, 1.46 ] WHO 2001 GP1pv 37/447 34/449 22.6 % 1.09 [ 0.70, 1.71 ] WHO 1993 GP1pv 22/393 24/396 15.9 % 0.92 [ 0.53, 1.62 ] Subtotal (95% CI ) 1747 1747 100.0 % 1.07 [ 0.87, 1.32 ] M-H,Fixed,95%CI Risk Ratio M-H,Fixed,95% CI 1 all McKinley 1993 M600po von Hertzen 2009 Subtotal (95% CI ) Total events: 284 (Treatment), 307 (Control) Heterogeneity: Chi2 = 7.54, df = 5 (P = 0.18); I2 =34% Test for overall effect: Z = 1.33 (P = 0.18) 2 600mg vs 200mg McKinley 1993 M600po Total events: 161 (Treatment), 150 (Control) Heterogeneity: Chi2 = 0.36, df = 3 (P = 0.95); I2 =0.0% Test for overall effect: Z = 0.64 (P = 0.52) 0.1 0.2 0.5 Favours higher dose 1 2 5 10 Favours lower dose (Continued . . . ) I dati della letteratura Tipo di prostaglandina in combinazione con RU486: RU486: - Bartley 2001: “maggior rischio di aborto interno/aborto incompleto (RR 2.86, 1.141.14-7.18, IC 95%) con Gemeprost 0.5 mg per via vaginale vs. Misoprostolo 800 mcg per via vaginale” vaginale” mentre “maggiori effetti collaterali del misoprostolo, quali vomito (RR 1.49, 1.06--2.10, IC 95%) e diarrea ( RR 2.66,1.351.06 2.66,1.35-5.26, IC 95%) vs. Gemeprost per via vaginale. Non vi sono infine differenze nei tassi di ongoing pregnancy””. pregnancy I dati della letteratura Dosaggio della prostaglandina: GEMEPROST - Rodger 1989, WHO 2001: “ non vi sono differenze statisticamente significative tra gemeprost 0.5 mg e 1 mg nel tasso di fallimenti” fallimenti” MISOPROSTOLO - Coyaji 2007: “tasso di fallimento e di effetti collaterali simili tra 400 mcg vs. 800 mcg di misoprostolo per os, MENTRE misoprostolo 800 mcg comporta un più basso tasso di ongoing pregnancy (RR 0.10, 0.010.01-0.76, IC 95%). I dati della letteratura Via di somministrazione del misoprostolo: - El Refaey 1995, Schaff 2000: “ incremento via orale vs. via vaginale statisticamente significatico dei fallimenti con misoprostolo 800 mcg per os rispetto alla via vaginale (RR 3.05, 1,981,98-4.70, IC 95%). Inoltre nausea e diarrea sono più freqenti con la somministrazione orale (RR 1.13, 1.021.02-1.25, IC 95%). via sublinguale vs. via vaginale - Hamoda 2005, Tang 2003: “ non vi sono differenze nel tasso di fallimento o nel numero di casi che necessitano l’l’intervento 2003) vengono riportati chirurgico MA (Tang (Tang 2003) un significativo maggior numero di donne con effetti collaterali (nausea, vomito, diarrea) con la via subsub-linguale. I dati della letteratura Via di somministrazione del misoprostolo: - Winikoff 2008: “ entro il 49 49° ° giorno di amenorrea, il tasso di fallimento e di mucosa buccale gravidanze in evoluzione è simile nei due vs. gruppi MENTRE vi è un numero minore di via orale donne che lamentano nausea con la somministrazione orale via sublinguale vs. via orale - Raghavan 2009: “ la via sublinguale presenta minor rischi di aborto interno o incompleto rispetto alla somministrazione per os (RRv0.21, 0.060.06-0.72, IC 95%) MA non vi sono differenze nel tasso di effetti collaterali. I dati della letteratura Intervallo di tempo tra RU486/Prostaglandine - Creinin 2001, Guest 2007: “tasso di fallimenti minore quando misoprostolo viene somministrato dopo 3636-48 ore rispetto ad un intervallo a 6 ore dall’ dall’RU486 (RR 0.39, 0.240.240.65, IC 95%), senza differenze nel tasso di effetti collaterali” collaterali” - Creinin 2004, 2007: “Misoprostolo 800 mcg per via vaginale risulta più efficace dopo 2323-25 ore da RU486 200 mg rispetto ad una somministrazione entro 6 ore (RR 0.65, 0.460.460.92, IC 95%)” 95%)” - Von Hertzen 2009: “confrontando la somministrazione di misoprostolo post 48 e post 24 ore da RU486, non risultano differenze statisticamente significative nel tasso di fallimento entro 49 giorni, mentre è più alto il fallimento con la dose post 48 ore, dopo i 49 giorni (RR 1.62, 1.111.11-2.38,IC 95%) 95%)””. …..pertanto, riassumendo: RU486/Misoprostolo risulta un metodo efficace e sicuro per l’l’aborto farmacologico del I° I° trimestre L’efficacia del Mifepristone non è compromessa a dosaggi inferiori ( 200 mg vs. 600 mg) Misoprostolo e Gemeprost presentano uguale efficacia ma Misoprostolo vanta maggior praticità d’uso Sono necessari ulteriori studi relativamente all’’intervallo di tempo tra RU486/Misoprostolo e ad all eventuali regimi combinati alternativi. IL CONFRONTO NELLE REALTA’’ ITALIANA REALTA MODENA TORINO PROTOCOLLO E PROFILO DI ASSISTENZA c/o POLICLINICO DI MODENA GIORNO 0: visita ambulatoriale GIORNO 1 (apertura Day Hospital): previa acquisizione consenso informato al trattamento farmacologico, si somministra Mifepristone 200 mg per os periodo di osservazione per la verifica di mancanza di reazioni avverse GIORNO 2 (facoltativo): valutazione generale ed eventuale controllo ecografico solo per le donne che segnalano perdite ematiche abbondanti o altri sintomi significativi o che richiedono assistenza GIORNO 3, post 48 ore (DH): somministrazione di Misoprostolo 2 cp (400 mcg) per os; eventuale immunoprofilassi antianti-D osservazione per un tempo non inferiore a 3 ore, dimissione a domicilio con appuntamento fissato per controllo al 14° 14° giorno GIORNO 14 (DH): visita di controllo ed ecografia per verifica completezza dell’’aborto eventuale RCU. Compilazione e consegna della lettera di dell dimissione. I DATI 2011 IVG n° n° totale 758, di cui: - 411 (54,2%) chirurgiche - 347 (45,8%) farmacologiche Risultati Tasso di espulsione dopo la somministrazione della sola RU486: 3,4% Fallimento della metodica 2,6% ( rispetto al dato nazionale 2011 del 4,6%)) di cui: 4,6% 10,4% le pazienti che non - gravidanze in evoluzione 0,9% si sono presentati al controllo ecografico post 14 giorni - aborto interno 1,7% Effetti collaterali residui 4,9%, di cui: - 1,4 % hanno richiesto la RCU - 3,5 % hanno richiesto ll’’intervento medico eventi infettivi 2% lipotimia 0,9% vomito/epigastralgia 13,5% emorragia 0,86% PROTOCOLLO CLINICO c/o OSPEDALE INFANTILE REGINA MARGHERITA S.ANNA di TORINO GIORNO 1 (Ricovero Ordinario): previa acquisizione consenso informato al trattamento farmacologico, si somministra Mifepristone 600 mg per os sincerandosi personalmente dell’ dell’effettiva assunzione GIORNO 2 (Ricovero (Ricovero Ordinario): Ordinario): sorveglianza clinica, immunoprofilassi antianti-D quando necessaria, valutazione per le dimissioni in caso di espulsione del materiale abortivo verificato con ecografia GIORNO 3 ((Ricovero Ricovero Ordinario): Ordinario): somministrazione di Gemeprost 1 mg per via vaginale DOPO ALMENO 36 ore dalla somministrazione di Mifepristone periodo di osservazione fino all’ all’ espulsione del materiale abortivo; EVENTUALE SECONDA SOMMINISTRAZIONE di Gemeprost dopo 3 ore: ulteriore osservazione di almeno 1 ora. Valutazione per le dimissioni in caso di espulsione del materiale abortivo verificata con ecografia consegna lettera di dimissione e appuntamento per visita di controllo postpost-ricovero, dopo almeno 10 giorni Controllo ambulatoriale postpost-ricovero: visita di controllo, prelievo per emocromo ed ecografia per verifica completezza dell’ dell’aborto eventuale RCU. I DATI 2011 IVG n° n° totale 3894, di cui: - 2999 (77%) chirurgiche - 895 (23%) farmacologiche Risultati Fallimenti che hanno richiesto la RCU: 5% Ongoing pregnancy: 1% CONFRONTO RISULTATI 2011 MODENA-TORINO 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Modena Torino Fallimenti Ongoing pregnancy RU486 NEL II° II°TRIMESTRE nel luglio 2009 l’l’AIFA ha autorizzato l’immissione in commercio del Mifepristone anche per l’l’aborto terapeutico del II° II° trimestre…… ”per la preparazione all’ all’azione degli analoghi delle prostaglandine nell’’interruzione terapeutica della gravidanza nell (oltre il I trimestre)” L’USO DEL MIFEPRISTONE NELL’ NELL’ABORTO FARMACOLOGICO DEL II° II° TRIMESTRE I dati della letteratura Kapp 2007: “il Mifepristone associato al Misoprostolo riduce da 18 a 10 ore il tempo necessario per l’l’aborto rispetto al solo Misoprostolo, senza significative differenze negli effetti collaterali o nella necessità di intervenire chirurgicamente” chirurgicamente”. Hajo Wildschut 2009: “il Misoprostolo sembra più efficace nel indurre l’l’aborto se associato al Mifepristone, anche se le evidenze sono ancora scarse” scarse”. Ngoc 2011: “il pre pre--trattamento con Mifepristone aumenta di 2 volte la probabilità di aborto rispetto al solo Misoprostolo (RR 2.16, IC 95% 1.71.7-2.75), l’l’intervallo di tempo necessario è inferiore (8.1 e 10.6 rispettivamente), riduce a 3 volte le somministrazioni di Misoprostolo (anziché 4), senza differenze significative negli effetti collaterali” collaterali”. PROTOCOLLO E PROFILO DI ASSISTENZA c/o POLICLINICO DI MODENA Interruzione farmacologica di gravidanza del II trimestre GIORNO 1 (ricovero ordinario): previa acquisizione consenso informato, esecuzione di esami ematochimici (emocromo, funzionalità epatica, renale e coagulazione), esecuzione di ECG e in assenza di controindicazioni al parto per via vaginale e/o ad allergie alle prostaglandine, si inizia l’l’applicazione di: PROTOCOLLO DI I° I° SCELTA: Gemeprost 1mg, 1mg, ovuli vaginali, un ovulo ogni 3 ore per un massimo di 5 applicazioni nelle 24 ore, eventualmente (GIORNO 2) ripetibile 2° 2° ciclo (1 ovulo ogni 3 ore, max 5 dosi), dopo 24 ore dalla 1° 1° applicazione • PROTOCOLLO DI 2° 2° SCELTA: dopo aver preparato la cervice uterina con gel vaginali o intracervicali con prostaglandine, dopo 66-18 ore procedere con • Sulprostone 500 mcg in 250 cc di soluzione fisiologica alla velox di 60 ml/h con max 3 somministrazioni nelle 12 ore. Eventuale RCU in caso di espulsione incompleta del prodotto del concepimento (feto e annessi amnioamnio-coriali) ed eventuale inibizione della lattazione GIORNO 2 : eventuale controllo dell’ dell’emocromo se perdita ematica > 500 cc e dimissione a domicilio della paziente. CASISTICA 20052005-2010 AZ.USL 5 PISA INTERRUZIONI TERAPEUTICHE OLTRE LA 15° 15° SETTIMANA 98, dei quali: - 15 casi con il seguente protocollo: protocollo: Totale n° n° casi: Gemeprost 1 mg ogni 4 ore per un max di 3 applicazioni al giorno - 83 casi con il seguente protocollo: protocollo: Mifepristone 600 mg, seguito a distanza di 24 ore da Gemeprost 1 mg un ovulo vaginale o Misoprostolo 400 mcg per via sublinguale RISULTATI TEMPI DI ESPULSIONE ENTRO 24 H ENTRO 48 H ENTRO 72 H ENTRO 96H Protocollo Gemeprost 4 7 (46,6%) 3 1 protocollo RU486+ Prostaglandine 1 79 (95,1%) 3 / COMPLICANZE RCU per Ritenzione Placentare ALTRE (Emorragie) Protocollo Gemeprost 3 (20%) / protocollo RU486+ Prostaglandine 2 (2,5%) / USO DI ANALGESICI MORFINA 2 fl in elastomero Protocollo Gemeprost 31 preparazioni per 15 casi protocollo RU486+ Prostaglandine 82 preparazioni per 83 casi CONCLUSIONI (1) I risultati della casistica del Policlinico di Modena, in linea con i protocolli regionali dell’Emilia Romagna e con i dati della letteratura internazionale, confermano la scelta del Mifepristone al dosaggio di 200 mg, anziché 600 mg. CONCLUSIONI (2) Interesse crescente sull’applicazione del Mifepristone nell’aborto farmacologico del II° trimestre. CONCLUSIONI (3) …….perplessità sull’utilizzo routinario di una profilassi antibiotica nell’aborto farmacolgico del I° trimestre, come previsto nel protocollo assistenziale della regione Emilia Romagna. GRAZIE PER L’ATTENZIONE L’INTERRUZIONE FARMACOLOGICA DI GRAVIDANZA IN EUROPA COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) nel marzo2007 riesamina le procedure di utilizzo del Mifepristone, basandosi sulle esperienze francesi, e stabilisce… “The CHMP concluded that the available data support the effectiveness of a 600 mg dose of mifepristone, followed by the use of prostaglandin analogues, analogues, for the termination of pregnancy up to 63 days of amenorrhoea. In pregnancies up to 63 days,, comparative studies between 200 mg and 600 mg mifepristone in combination days with 1 mg gemeprost delivered vaginally suggest that 200 mg mifepristone may be as effective as 600 mg mifepristone. mifepristone. However, in pregnancies up to 49 days days,, comparative studies between 200 mg and 600 mg mifepristone in combination with 400 µg misoprostol delivered orally cannot exclude a slightly higher risk of continuing pregnancies with the 200 mg dose. dose. Based on the available published data, the benefit/risk profile of mifepristone in combination with oral misoprostol for pregnancy from 50 to up to 63 days is unfavourable due to poor efficacy. efficacy. The CHMP also recommended the addition of new safety information regarding: • The risk of fatal infections when 200 mg mifepristone is followed by nonnon-authorised vaginal administration of misoprostol tablets for oral use, • The interactions of mifepristone with other medicines, • The use of mifepristone and prostaglandin analogues in patients with haemostatic disorders or severe anaemia””. anaemia SOMMINISTRAZIONE A CASA DELLE PROSTAGLANDINE Le linee guida di ANAES in Francia riconoscono sicura la somministrazione a casa di prostaglandine. Kopp Kallner 2010: “l’aborto con Mifepristone, seguito dalla somministrazione vaginale di misoprostolo a casa, è sicura ed accettabile, anche per le donne di età gestazionale 5050-63 giorni””. giorni I DATI 2011 IVG n° n° totale 1324, di cui: - 1304 (98,5%) chirurgiche - 20 (1,5%) farmacologiche PROTOCOLLO CLINICO c/o OSPEDALE INFANTILE REGINA MARGHERITA S.ANNA di TORINO Interruzione farmacologica di gravidanza del II trimestre GIORNO 1 (Ricovero ordinario): somministrazione di mifepristone 600 mg per os e successiva dimissione a domicilio GIORNO 3 (Ricovero ordinario): dopo 48 ore, la paziente ritorna in ospedale ove inizia la somministrazione di Gemeprost 1 mg, ovuli vaginali ogni 44-6 ore.