Il Monitoraggio terapeutico dei FAE
1. Presupposti farmacologici
Perché ?
L’effetto del farmaco non è facilmente misurabile sulla
base dei soli segni clinici o di parametri strumentali o di
laboratorio;
il trattamento è spesso profilattico;
l’aggiustamento della dose è spesso difficile sulla sola
base clinica;
è frequente l’utilizzo di politerapie.
2. Requisiti metodologici
Come ?
Il farmaco deve aver raggiunto nell’organismo una
condizione di equilibrio fra la quantità assorbita e
quella eliminata.
Dopo ogni modifica dello schema posologico (dose,
coterapia), aspettare sempre il tempo necessario al
raggiungimento di una nuova condizione di equilibrio dei
farmaci prima di richiederne il monitoraggio (vedi figura).
TEMPO DI EQUILIBRIO
0
3
4 5
Tabella 2. FAE per i quali è disponibile il TDM nel nostro
Laboratorio ed il relativo range di riferimento delle concentrazioni
plasmatiche
Principio attivo misurato
Acido Valproico
GIORNI
7 8 9
Accurata registrazione dei dati clinico-terapeutici dei
pazienti.
10 11 12 1 3 14
21
Carbamazepina
Carbamazepina-epossido
(metabolita)
Farmaco
Variabilità
cinetica
interindividuale
Potenziale
d’interazione
Fluttuazioni
interdose
delle conc.
Utilità
TDM
Acido Valproico alta
alto
marcate
++
Carbamazepina alta
alto
moderatemarcate
+++
Etosuccimide
moderata
basso
moderate
+
Felbamato
alta
alto
moderate
++
Fenitoina
alta
alto
modeste
++++
Fenobarbitale
moderata
alto
assenti
++
Gabapentin
alta (specie alle
dosi più alte)
non rilevante
marcate
+
Lacosamide
bassa
basso
moderate
+
Lamotrigina
alta
alto
moderatemarcate
+++
Levetiracetam
moderata
basso
marcate
+
Mono idrossi
derivato dell’
moderata
oxcarbazepina
moderato
moderate
++
Pregabalin
bassa
non rilevante
marcate
+
Primidone
moderata
alto
assenti
++
Rufinamide
alta
alto
moderate
+++
Tiagabina
moderata
alto
marcate
+
Topiramato
moderata
alto
moderate
++
Zonisamide
alta
alto
non rilevanti
++
Tabella 1. Alcune delle caratteristiche farmacocinetiche dei principali
FAE da considerare in relazione al monitoraggio terapeutico (TDM)
I farmaci candidati al monitoraggio sono caratterizzati da:
uno stretto indice terapeutico;
un’ampia variabilità cinetica interindividuale;
un alto potenziale d’interazione;
una modesta trasformazione in metaboliti attivi;
un meccanismo d’azione reversibile.
ACIDO
LAMOTRIGINA
VALPROICO
GABAPENTIN
LACOSAMIDE
LEVETIRACETAM
MONO IDROSSI
DERIVATO DELL’
OXCARBAZEPINA
PREGABALIN
RUFINAMIDE
TIAGABINA
ETOSUCCIMIDE
ZONISAMIDE
FENOBARBITALE
PRIMIDONE
FENITOINA*
CARBAMAZEPINA
FELBAMATO
TOPIRAMATO
Clobazam
Norclobazam (metabolita)
Etosuccimide
Felbamato
Fenitoina
Fenobarbitale
*cinetica dose dipendente
I prelievi per la misura delle concentrazioni plasmatiche
del farmaco devono essere eseguiti a tempi fissi rispetto
all’orario di somministrazione delle dosi.
Attenzione a quei farmaci che presentano fluttuazioni
importanti delle concentrazioni nell’arco della giornata (Tab.1)
Condizioni standardizzate di prelievo, raccolta e conservazione dei campioni plasmatici:
Prelievo di base (ore 8-9), prima di assumere le
eventuali dosi della mattina; non occorre essere a
digiuno
Eventualmente 2 prelievi (secondo prelievo a distanza
di 2-4 ore dall’assunzione della dose del mattino) per
farmaci con ampie fluttuazioni delle concentrazioni
nell’intervallo fra le dosi
Possibilità di prelievi in concomitanza di fenomeni di
tossicità verosimilmente relati alle concentrazioni “al
picco” del farmaco
Prelevare 5 mL di sangue in provetta eparinata
Il dosaggio può essere effettuato anche su siero
Centrifugazione a temperatura ambiente
Separazione del plasma e conservazione dei campioni
plasmatici in frigorifero (4-8 °C); il plasma può essere
conservato in frigorifero anche per 2 settimane
Per periodi più lunghi, conservazione a –20° C
Metodi analitici affidabili e riproducibili, per poter essere
d’aiuto nei processi decisionali.
Gabapentin
Lacosamide
Lamotrigina
Levetiracetam
Mono idrossi derivato dell’
oxcarbazepina (metabolita
Specialità medicinale
Depakin®, Depakin
Chrono®, Depamag®,
Depamide®
Tegretol®,
Carbamazepina
equivalente
Frisium®
Range di
riferimento
(µg/mL)
40-100
5-12
Non definito
Non definito
Zarontin®, Petinimid®
Taloxa®
Dintoina®
40-80
40-80
10-25
Gardenale®, Luminale®,
Mysoline®
15-30
Neurontin®, Gabapentin
equivalente
Vimpat®
Lamictal® Lamotrigina
equivalente
Keppra®, Levetiracetam
equivalente
Tolep®
6-20
5-20
3-15
10-40
12-35
attivo)
Pregabalin
Rufinamide
Topiramato
Zonisamide
Lyrica®
Inovelon®
Topamax®, Sincronil®,
Topiramato equivalente
Zonegran®
3-9
10-30
3-20
10-30
Come interpretare il range di riferimento?
Si tratta di un intervallo probabilistico di concentrazioni,
con un limite inferiore al di sotto del quale una risposta
terapeutica è verosimilmente improbabile ed un limite
superiore al di sopra del quale esistono maggiori probabilità di
comparsa di effetti tossici.
Data l’ampia variabilità interindividuale, alcuni soggetti
potranno mostrare una risposta terapeutica ottimale anche a
concentrazioni al di fuori del range di riferimento ed altri
presentare effetti tossici anche all’interno di questo range.
I valori suggeriti del range non devono essere quindi utilizzati
come guida assoluta alla terapia, ma devono inserirsi nel
contesto clinico individuale ⇒ ciascun paziente ha il
proprio intervallo terapeutico di concentrazioni.
3. Appropriatezza della richiesta
Impostazione
della terapia
Ricerca terapia
ottimale
Mantenimento
del controllo
delle crisi
Quando ?
● Modifica delle dosi
● Modifica della formulazione
del farmaco (es., formulazioni
equivalenti)
●
●
●
●
Conferma dell’efficacia terapeutica
Presenza di effetti tossici
Mancata risposta al trattamento
Modificazioni dello stato fisiologico
(es., gravidanza)
● Presenza di malattie intercorrenti
● Possibilità d’interazione tra farmaci
● Sospetto di assunzione irregolare
della terapia
Il Monitoraggio terapeutico:
da misura delle concentrazioni dei farmaci a
strumento per la gestione della terapia
Introdotto nei primi anni settanta, il monitoraggio delle
concentrazioni plasmatiche (TDM) dei farmaci antiepilettici
(FAE) è andato sempre più diffondendosi nella pratica
clinica come strumento d’ausilio nella ottimizzazione dello
schema posologico in ciascun paziente.
Adeguata conoscenza delle proprietà cinetiche e
dinamiche dei FAE
2.
Assicurarsi che il laboratorio d’analisi adotti adeguate
misure di controllo di qualità
3.
Richiedere il TDM solo quando c’è un chiaro quesito
clinico
4.
Le concentrazioni dei FAE devono essere misurate in
condizioni stazionarie
5.
I prelievi ematici devono essere standardizzati
rispetto al tempo di assunzione delle dosi
6.
L’interpretazione dei risultati deve tener conto
dell’intervallo di tempo dall’ultima dose somministrata
e delle caratteristiche cinetiche dei FAE
7.
Essere consapevoli che i “range di riferimento” hanno
solo un significato probabilistico. Informare anche i
pazienti riguardo ai limiti di tali range
8.
Tenere in considerazione le situazioni che possono
modificare la relazione concentrazione-effetto dei FAE
(es. età avanzata, severità dell’epilessia, gravidanza)
9.
Applicare il concetto che ciascun paziente ha il proprio
“range terapeutico di concentrazioni”
10. Trattare il paziente, non la concentrazione
plasmatica del farmaco e non prendere mai una
decisione clinica solo sulla base dei valori di
concentrazione!
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE E NEUROMOTORIE
Questo opuscolo presenta, partendo dalla concreta esperienza del nostro Laboratorio, il razionale generale del
monitoraggio terapeutico dei FAE e le procedure per il
corretto utilizzo di questo stumento nella pratica clinica.
Il MONITORAGGIO
TERAPEUTICO dei FARMACI
ANTIEPILETTICI:
A chi è rivolto questo opuscolo?
presupposti per una corretta
applicazione, interpretazione e
utilizzo
Le dieci “regole d’oro” per il corretto
utilizzo del TDM (Epilepsia, 49:1239-76, 2008)
1.
ALMA MATER STUDIORUM
UNIVERSITA’ DI BOLOGNA
A tutti i professionisti (medici, infermieri, tecnici di
laboratorio, farmacologi clinici) che con diverse
competenze contribuiscono alla realizzazione del
monitoraggio terapeutico.
Requisiti
metodologici
Come ?
L’obiettivo è riesaminare e condividere:
presupposti farmacologici per la misura delle
concentrazioni plasmatiche di tutti i FAE, “nuovi” e
“vecchi”;
requisiti metodologici per una corretta raccolta,
analisi dei campioni plasmatici ed interpretazione dei
risultati, con particolare riferimento al concetto di
“range terapeutico”;
Presupposti
farmacologici
Perché ?
Appropriatezza
della richiesta
Quando
appropriatezza delle richieste.
Lo scopo è stimolare un approccio al TDM inteso non
come semplice misura delle concentrazioni plasmatiche
dei farmaci ma come vero e proprio strumento di
gestione della terapia la cui efficacia è condizionata
dal livello d’interazione e consapevolezza di tutte le
professionalità coinvolte.
Redazione: Manuela Contin, Monica Balboni
Revisione 04, 27 dicembre 2012
Laboratorio di Neurofarmacologia Clinica
Responsabile: Dott. Roberto Riva
Via Ugo Foscolo, 7 - 40123 Bologna
Tel. 051 2092750; Fax. 051 2092751
E-mail: [email protected]
http://www.dibinem.unibo.it/it
