POINT BREAK
La biopsia endomiocardica nella miocardite acuta:
per alcuni ma non per tutti i pazienti
Enrico Ammirati1, Manlio Cipriani1, Edgardo Bonacina2, Andrea Garascia1, Fabrizio Oliva3
1
Cardiologia 2 - Insufficienza Cardiaca e Trapianto, 2Servizio di Anatomia Patologica, 3Unità di Cure Intensive Cardiologiche,
Dipartimento Cardiotoracovascolare “A. De Gasperis”, A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano
Endomyocardial biopsy (EMB) is the gold standard for the diagnosis of myocarditis. Patients with clinical presentation consistent with myocarditis and acute heart failure should undergo EMB, in particular to exclude giant-cell myocarditis or necrotizing eosinophilic myocarditis that are life-threatening conditions. The indication
for EMB is debatable in case of suspected myocarditis with infarct-like presentation and preserved left ventricular ejection fraction. In fact, in this group of patients the prognosis is fairly good, and the clinical advantage to reach a histological diagnosis by means of an invasive procedure with potential complications such
as EMB is limited. In this article we discuss the indication for EMB in the light of current guidelines based on
existing consensus documents.
Key words. Endomyocardial biopsy; Eosinophilic myocarditis; Giant-cell myocarditis; Myocarditis.
G Ital Cardiol 2015;16(10):539-543
La biopsia endomiocardica (BEM) per via transvenosa è stata
eseguita per la prima volta nel 1962 da Sakakibara e Konno1 ed
è utilizzata routinariamente in molti centri per la diagnosi precoce di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco2. La
maggior parte dei centri ad alto volume di BEM sono centri trapianto, poiché ogni paziente viene sottoposto in media a circa
13 BEM nel primo anno dal trapianto cardiaco. La BEM ha inoltre un ruolo fondamentale nella diagnosi di certezza di miocardite essendo in grado di identificare sottogruppi istologici
con evoluzione e prognosi molto diverse. La BEM è spesso anche dirimente per la caratterizzazione di cardiomiopatie infiltrative e da accumulo3.
INDICAZIONI ALLA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA
BASATE SUI DOCUMENTI DI CONSENSO
Nel 2012 il gruppo di anatomo-patologi cardiovascolari europei ha pubblicato un documento in cui sono state definite
chiaramente le modalità di processazione e di analisi dei campioni cardiaci per le diverse patologie cardiache, tra cui la miocardite4. Questo documento costituisce un’estensione della
Consensus sulle BEM apparso sul Giornale nel 20095. Nel
2007 tre società – American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), European Society of Cardiology (ESC) – hanno in maniera congiunta pubblicato le indicazioni per l’esecuzione della BEM identificando 14 scenari
in cui l’esame può avere un’utilità clinica6. Tra questi scenari
due situazioni hanno una classe di raccomandazione I con li-
© 2015 Il Pensiero Scientifico Editore
Ricevuto 08.06.2015; accettato 06.07.2015.
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza:
Dr. Enrico Ammirati Dipartimento Cardiotoracovascolare
“A. De Gasperis”, A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda,
Piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano
e-mail: [email protected]
vello di evidenza B. La prima è la nuova insorgenza di scompenso cardiaco di durata <2 settimane con camere cardiache
di dimensioni normali o dilatazione del ventricolo sinistro, nel
contesto di un quadro di instabilità emodinamica. Da uno studio retrospettivo condotto su 851 biopsie dal 2000 al 2009 al
Johns Hopkins Hospital di Baltimora la maggior parte delle diagnosi in questo scenario sono state miocarditi7. Il secondo scenario identificato è quello di scompenso cardiaco di nuova insorgenza di durata tra 2 settimane e 3 mesi, associato a dilatazione del ventricolo sinistro e nuove aritmie ventricolari,
blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado e/o non risposta alla terapia dello scompenso instaurata da 1-2 settimane. La diagnosi principale anche in questo gruppo è stata
la miocardite, ed in particolare la diagnosi di sarcoidosi cardiaca, che costituisce una forma granulomatosa non caseosa
di miocardite7-9.
Un terzo scenario in cui la BEM viene raccomandata è il
quadro di scompenso cardiaco con cardiomiopatia di qualsiasi durata associata a reazione allergica e/o eosinofilia (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza C). Anche in
questo gruppo la diagnosi principale dall’analisi retrospettiva di Bennett et al. è stata quella di miocardite, in particolare nella forma eosinofila6,7,10,11 (Tabella 1). Nel 2013 l’ESC ha
pubblicato un “position statement” sulla diagnosi e gestione delle miocarditi confermando l’importanza della BEM nei
pazienti con sospetta miocardite e instabilità emodinamica12.
Il documento conferma l’importanza di identificare le forme
di miocardite giganto-cellulare, eosinofila e di sarcoidosi cardiaca che, come noto, possono avere un decorso particolarmente sfavorevole e potersi quindi giovare di trattamenti
specifici (Figura 1). Caforio et al.12 includono un nuovo gruppo di pazienti da candidare alla BEM, insieme alla coronarografia, ovvero quelle forme di miocardite a presentazioni simil-infartuali (con o senza sopraelevazione del tratto ST) e
con incremento degli indici di necrosi cardiaca (aumento delle troponine), ma con frazione d’eiezione del ventricolo siniG ITAL CARDIOL | VOL 16 | OTTOBRE 2015
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Tabella 1. Indicazioni alla biopsia endomiocardica secondo il documento AHA/ACC/ESC 20076 in scenari clinici dove la diagnosi più probabile è di miocardite secondo un’analisi retrospettiva di Bennett et al.7.
Scenario
Classe di
raccomandazione
e livello di evidenza
Nuova insorgenza di scompenso cardiaco
di durata <2 settimane con camere cardiache
di dimensioni normali o dilatazione del ventricolo
sinistro nel contesto di instabilità emodinamica.
Nuova insorgenza di scompenso cardiaco
di durata tra 2 settimane e 3 mesi prima
associato a dilatazione del ventricolo sinistro
e insorgenza di nuove aritmie ventricolari, o
blocco atrioventricolare di secondo o terzo
grado o non risposta alla terapia
dello scompenso instaurata da 1-2 settimane.
Scompenso cardiaco con cardiomiopatia
dilatativa di qualsiasi durata associata a sospetta
reazione allergica e/o eosinofilia.
I, B
I, B
IIa, C
Figura 1. Campioni di biopsie endomiocardiche di 2 soggetti che sono stati sottoposti a tale procedura nel sospetto di miocarditi fulminanti. Colorazioni in ematossilina ed eosina. A: miocardite gigantocellulare con evidenza di granulomi (frecce nere). B: miocardite eosinofila necrotizzante con infiltrati di eosinofili (frecce bianche).
stro (FEVS) conservata indipendentemente dal fatto che la risonanza magnetica cardiaca (RMC) sia suggestiva o meno
per miocardite. La forte raccomandazione degli autori all’esecuzione della biopsia anche in presenza di funzione ventricolare conservata sottende chiaramente alla convinzione
che la diagnosi di miocardite non può che basarsi sul dato
istologico.
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LA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA NEI PAZIENTI
CON MIOCARDITE CON PRESENTAZIONE
SIMIL-INFARTUALE
Su questo specifico punto ci permettiamo di essere in disaccordo, non essendoci a nostro giudizio, come peraltro già segnalato in letteratura da altri autori13-15, ad oggi elementi così
solidi per un atteggiamento così aggressivo. Riteniamo infatti
che tra questi pazienti con clinica sospetta per miocardite, ma
con FEVS conservata e in particolare in assenza di segni suggestivi per miocarditi alla RMC, la BEM non debba sempre essere
raccomandata. Questo gruppo di pazienti è molto ampio e include soggetti in età pediatrica con prognosi molto favorevole
nel breve e medio termine16. Da un’analisi retrospettiva eseguita nel nostro Centro di 70 miocarditi acute non fulminanti
non si sono osservati decessi a circa 3 anni di follow-up in pazienti con storia clinica suggestiva per miocardite, marcatori di
necrosi cardiaca positivi, RMC con segni di miocardite a presentazione simil-infartuale e conservata FEVS17. Rimangono ancora molte incertezze sul fatto che chi abbia avuto una miocardite possa poi sviluppare una cardiomiopatia su base infiammatoria. Tali entità sono distinte e probabilmente solo poche forme specifiche di miocarditi possono evolvere verso forme di cardiomiopatie infiammatorie12. Un esempio esplicito di
questa affermazione può essere rappresentato dalle miocarditi eosinofile nei pazienti con sindrome di Churg-Strauss. Le miocarditi associate a questa sindrome possono recidivare evolvendo verso forme di cardiomiopatia su base infiammatoria che
condizionano la prognosi di questi pazienti18,19. Va detto come
questo gruppo con possibile sindrome di Churg-Strauss rientri
nello scenario delle indicazioni dell’AHA/ACC/ESC come prima
descritto nelle forme con storia di allergia e/o eosinofilia. I dati
presenti in letteratura mostrano come le miocarditi che si presentano con dolore toracico senza evidenza di pattern aritmici
ventricolari o di disfunzione ventricolare sinistra hanno una prognosi favorevole. Infatti in una serie italiana di 82 casi di miocarditi diagnosticate con BEM (eseguite agli Ospedali Riuniti di
Trieste) a 10 anni di follow-up non si sono avuti decessi o necessità di trapianto cardiaco16. In questo gruppo di pazienti l’età
media alla presentazione era di 40 anni e la FEVS del 56%; va
però detto che solo 9 pazienti avevano queste caratteristiche.
Gli autori stessi specificano che nel corso del tempo hanno
smesso di eseguire le BEM nei pazienti con dolore toracico all’esordio senza evidenza di disfunzione ventricolare sinistra, e
per tale motivo questo campione è meno rappresentato rispetto alla realtà clinica dove è frequente la presentazione del
paziente con miocardite con un quadro di dolore toracico.
In uno studio di Kindermann et al.20 su 181 pazienti con sospetta miocardite virale con un follow-up di circa 5 anni i predittori sfavorevoli di prognosi (considerando come eventi la
morte cardiaca e il trapianto cardiaco) sono stati la classe
NYHA avanzata alla presentazione (III e IV), i segni di infiammazione all’immunoistochimica della BEM e l’assenza di trattamento con betabloccanti, mentre la positività dei criteri di
Dallas per miocardite e la presenza di genoma virale non erano risultati dei predittori. Questo studio sottolinea ulteriormente come la presentazione clinica della miocardite con segni
di scompenso cardiaco sia da considerare con la massima attenzione e quindi sia necessario un approfondimento con BEM
per un corretto inquadramento e gestione di questo sottogruppo di pazienti. Va ricordato come per l’identificazione di
infiltrati infiammatori cellulari l’esecuzione di una BEM nel ven-
LA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA NELLA MIOCARDITE ACUTA: SOLO PER ALCUNI
tricolo destro è simile al biopsiare il ventricolo sinistro21, e uno
dei fattori più importanti è eseguire un numero adeguato di
campioni che deve essere superiore a 4.
COMPLICANZE DELLA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA
In generale le BEM devono essere eseguite in centri ad alto volume per ridurre le potenziali complicanze. Infatti, in uno studio multicentrico giapponese su 9508 BEM si è osservato come
la più alta incidenza di pericardiocentesi e necessità di posizionamento di pacemaker temporaneo nel medesimo giorno dell’esecuzione della BEM è avvenuto nei centri a medio o basso
(<14 BEM/anno) volume di BEM rispetto a quelli ad alto volume (>37 BEM/anno)22. Da questo studio si è osservato che la
necessità di pericardiocentesi è stato pari allo 0.25% delle procedure e il posizionamento di pacemaker temporaneo allo
0.70%. Va però ricordato che le miocarditi sono state i contesti clinici in cui con maggior frequenza si è verificata una delle
due complicanze raggiungendo un tasso del 5%22. Da uno studio tedesco basato su un centro ad altissimo volume si è infat-
ti visto che in caso di operatori molto esperti il tasso delle suddette complicanze può scendere allo 0.12%, con la necessità di
solo due pericardiocentesi su 3048 BEM eseguite in 9 anni23.
Inoltre i centri ad alto volume spesso sono gli stessi con gli anatomo-patologi più esperti nell’analisi dei campioni cardiaci e
pertanto è più probabile che una corretta biopsia possa portare ad una diagnosi con una ricaduta clinica. Questi dati sottolineano quindi l’importanza di riferite i pazienti con sospetta
miocardite che si presentano con scompenso cardiaco o shock
cardiogeno o pattern aritmico ventricolare a centri di terzo livello specializzati nella gestione delle miocarditi24.
CONCLUSIONI
Tutti i pazienti adulti con sospetta miocardite ed instabilità emodinamica o elettrica associate a perdita di FEVS vanno primariamente stabilizzati emodinamicamente, anche con l’utilizzo di sistemi di assistenza al circolo, quali il contropulsatore aortico e/o
l’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) artero-venosa. Quanto prima deve essere eseguita una BEM in particola-
Figura 2. Ruolo della biopsia endomiocardica nel contesto dell’algoritmo diagnostico-terapeutico della miocardite con shock.
AV, atrioventricolare; BEM, biopsia endomiocardica; Bi/LVAD, dispositivo di assistenza al circolo
biventricolare/sinistro; CAD, malattia coronarica; CPAo, contropulsatore aortico; ECMO, ossigenazione extracorporea a membrana; ECO, ecocardiogramma; FEVS, frazione d’eiezione del ventricolo sinistro.
Adattata da Kindermann et al.13.
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re per identificare le forme specifiche giganto-cellulare, eosinofila necrotizzante o sarcoidosi, che possono essere trattate con
combinazioni immunosoppressive specifiche ma che possono
anche necessitare di lunghi periodi di supporto meccanico al circolo prima di ottenere un recupero della FEVS, e talvolta non è
nemmeno possibile25-28 (si veda l’algoritmo usato nel nostro
Centro in Figura 2). In tutte le forme in cui la miocardite è fortemente sospettata per la presentazione clinica e i dati strumentali ECG, ecocardiografici e dall’aumento degli indici di necrosi cardiaci, se la FEVS è conservata o minimamente ridotta si
preferisce eseguire prima una RMC e monitorizzare il paziente
e l’andamento della FEVS. Qualora vi sia il sospetto di una malattia sistemica all’origine della miocardite (eosinofilia marcata
sospetta per Churg-Strauss, linfonodi mediastinici ingranditi sospetti per sarcoidosi) si procede ad esecuzione di BEM, ma generalmente in presenza di segni alla RMC suggestivi per miocardite. In tutti i casi in cui la FEVS è conservata e i sintomi, spesso di tipo dolore toracico, sono regrediti non si sottopone il paziente a BEM, ma tutti vengono sottoposti a RMC per confermare la diagnosi, anche se rimarrà solo una diagnosi di probabilità e non di certezza istologica. Nei pazienti adulti con FEVS
<40% con quadro clinico di presentazione di tipo miocarditico
sia con presentazione tipo dolore toracico, che aritmico che di
scompenso cardiaco si procede a BEM sempre che non si rilevino altre cause alla base della disfunzione contrattile, in particolare la presenza di coronaropatia all’angiografia. Una valutazione caso per caso deve invece essere riservata ai pazienti pediatrici, specie se molto piccoli, dove la procedura di BEM ha aumentati rischi e il paziente necessita di un supporto anestesiologico per essere sottoposto a tale esame.
Riteniamo che l’approccio in cui la BEM viene riservata ai
soggetti con sospetta miocardite più a rischio sia in grado di
garantire un trattamento efficace e mirato riducendo le even-
tuali complicanze di questa procedura, anche se nei centri ad
alto volume ha un tasso di complicanze basso. Inoltre va ricordato che in centri esperti da un punto di vista della lettura dei
campioni bioptici una diagnosi viene fornita solo nel 25% dei
casi7. Quindi occorre ottimizzare al massimo la selezione dei pazienti che possono avere un beneficio diagnostico e clinico da
tale procedura; e pertanto ci discostiamo in parte dai suggerimenti del documento dell’ESC del 2013 che dà indicazione ad
eseguire una BEM anche nel sottogruppo di pazienti con FEVS
conservata e presentazione simil-infartuale12. È possibile che tale atteggiamento possa essere riservato per ragioni di ricerca
clinica in quei centri in cui si voglia osservare nel tempo il decorso clinico e l’andamento della FEVS dei soggetti con diagnosi istologica di miocardite.
RIASSUNTO
La biopsia endomiocardica (BEM) è considerata il “gold standard”
per la diagnosi di miocardite. I pazienti con una presentazione clinica sospetta per miocardite e segni di scompenso cardiaco acuto
dovrebbero essere sottoposti ad una BEM, in particolare al fine di
escludere una sottostante miocardite a grandi cellule o una miocardite eosinofila necrotizzante, che sono condizioni ad elevata
mortalità. L’indicazione alla BEM è motivo di discussione nei casi in
cui la miocardite sospetta si presenta con segni simil-infartuali e
con evidenza di conservata frazione d’eiezione ventricolare sinistra. Infatti, questo gruppo di pazienti ha una prognosi piuttosto
buona, e il vantaggio clinico ottenibile da una diagnosi istologica
per mezzo di una procedura invasiva con potenziali complicanze
come la BEM è limitato. In questo articolo discuteremo delle indicazioni alla BEM alla luce dei documenti di consenso degli esperti
esistenti.
Parole chiave. Biopsia endomiocardica; Miocardite; Miocardite eosinofila; Miocardite giganto-cellulare.
BIBLIOGRAFIA
1. Sakakibara S, Konno S. Endomyocardial
biopsy. Jpn Heart J 1962;3:537-43.
2. Billingham ME, Cary NR, Hammond
ME, et al. A working formulation for the
standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lung rejection: Heart
Rejection Study Group. The International
Society for Heart Transplantation. J Heart
Transplant 1990;9:587-93.
3. Thiene G, Bruneval P, Veinot J, Leone O.
Diagnostic use of the endomyocardial biopsy: a consensus statement. Virchows Arch
2013;463:1-5.
4. Leone O, Veinot JP, Angelini A, et al.
2011 consensus statement on endomyocardial biopsy from the Association for European Cardiovascular Pathology and the
Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 2012;21:245-74.
5. Leone O, Rapezzi C, Sinagra G, et al.
Documento di consenso sulla biopsia endomiocardica promosso dall’Associazione per
la Patologia Cardiovascolare Italiana. G Ital
Cardiol 2009;10:3S-50S.
6. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM,
et al. The role of endomyocardial biopsy in
the management of cardiovascular disease:
542
G ITAL CARDIOL | VOL 16 | OTTOBRE 2015
a scientific statement from the American
Heart Association, the American College of
Cardiology, and the European Society of
Cardiology. Endorsed by the Heart Failure
Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2007;50:1914-31.
7. Bennett MK, Gilotra NA, Harrington C,
et al. Evaluation of the role of endomyocardial biopsy in 851 patients with unexplained
heart failure from 2000-2009. Circ Heart
Fail 2013;6:676-84.
8. Pedrotti P, Ammirati E, Bonacina E,
Roghi A. Ventricular aneurysms in cardiac
sarcoidosis: from physiopathology to surgical treatment through a clinical case presenting with ventricular arrhythmias. Int J
Cardiol 2015;186:294-6.
9. Isobe M, Tezuka D. Isolated cardiac sarcoidosis: clinical characteristics, diagnosis and
treatment. Int J Cardiol 2015;182:132-40.
10. Baandrup U. Eosinophilic myocarditis.
Herz 2012;37:849-52.
11. Al Ali AM, Straatman LP, Allard MF, Ignaszewski AP. Eosinophilic myocarditis: case
series and review of literature. Can J Cardiol
2006;22:1233-7.
12. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, et
al. Current state of knowledge on aetiology,
diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group
on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur
Heart J 2013;34:2636-48, 2648a-d.
13. Kindermann I, Barth C, Mahfoud F, et
al. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol
2012;59:779-92.
14. Hazebroek MR, Everaerts K, Heymans
S. Diagnostic approach of myocarditis:
strike the golden mean. Neth Heart J
2014;22:80-4.
15. Biesbroek PS, Beek AM, Germans T,
Niessen HW, van Rossum AC. Diagnosis of
myocarditis: current state and future perspectives. Int J Cardiol 2015;191:211-9.
16. Anzini M, Merlo M, Sabbadini G, et al.
Long-term evolution and prognostic stratification of biopsy-proven active myocarditis. Circulation 2013;128:2384-94.
17. Ammirati E, Lilliu M, Cipriani C, et al.
Confronto della sopravvivenza e delle variazioni di funzione sistolica a breve e medio
termine in pazienti che si presentano con
miocardite fulminante rispetto alla forma
LA BIOPSIA ENDOMIOCARDICA NELLA MIOCARDITE ACUTA: SOLO PER ALCUNI
acuta [abstract]. G Ital Cardiol 2015;16(5
Suppl 1):e84.
18. Mahr A, Moosig F, Neumann T, et al.
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): evolutions in classification, etiopathogenesis, assessment and
management. Curr Opin Rheumatol 2014;
26:16-23.
19. Groh M, Masciocco G, Kirchner E, et
al. Heart transplantation in patients with
eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome). J Heart Lung
Transplant 2014;33:842-50.
20. Kindermann I, Kindermann M, Kandolf R, et al. Predictors of outcome in patients with suspected myocarditis. Circulation 2008;118:639-48.
21. Escher F, Lassner D, Kuhl U, et al.
Analysis of endomyocardial biopsies in suspected myocarditis - diagnostic value of left
versus right ventricular biopsy. Int J Cardiol
2014;177:76-8.
22. Isogai T, Yasunaga H, Matsui H, et al.
Hospital volume and cardiac complications
of endomyocardial biopsy: a retrospective
cohort study of 9508 adult patients using a
nationwide inpatient database in Japan.
Clin Cardiol 2015;38:164-70.
23. Holzmann M, Nicko A, Kuhl U, et al.
Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach: a retrospective and prospective
study analyzing 3048 diagnostic procedures
over an 11-year period. Circulation 2008;
118:1722-8.
24. Howlett JG, McKelvie RS, Arnold JM,
et al. Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference guidelines on heart failure, update 2009: diagnosis and management of right-sided heart failure, myocardi-
tis, device therapy and recent important clinical trials. Can J Cardiol 2009;25:85-105.
25. Ammirati E, Oliva F, Belli O, et al. Giant
cell myocarditis successfully treated with antithymocyte globuline and extracorporeal
membrane oxygenation for 21 days. J Cardiovasc Med 2015 Jan 31 [Epub ahead of
print].
26. Cooper LT Jr, Hare JM, Tazelaar HD, et
al. Usefulness of immunosuppression for giant cell myocarditis. Am J Cardiol 2008;102:
1535-9.
27. Cooper LT Jr, Berry GJ, Shabetai R. Idiopathic giant-cell myocarditis - natural history and treatment. Multicenter Giant Cell
Myocarditis Study Group Investigators. N
Engl J Med 1997;336:1860-6.
28. Ammirati E, Stucchi M, Brambatti M,
et al. Eosinophilic myocarditis: a paraneoplastic event. Lancet 2015;385:2546.
G ITAL CARDIOL | VOL 16 | OTTOBRE 2015
543
