Prednisone a rilascio modificato

QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
In questa rubrica si pubblica una sintesi dei giudizi sui
farmaci di nuova o meno nuova introduzione in Italia,
ripresi dalle riviste specializzate “INFORMAZIONI SUI
FARMACI”, “DIALOGO SUI FARMACI”, “THE MEDICAL LETTER”, “PRESCRIRE”, “DRUGS AND THERAPEUTICS BULLETIN”, “TREATMENT GUIDELINES”.
Nell’inserto di questo mese è riportata la valutazione
di tre molecole.
Prednisone a rilascio modificato, indicato come terapia da assumere la sera negli adulti con artrite reumatoide attiva di grado moderato o grave, in particolare se accompagnata da rigidità mattutina, è risultato
un po’ più efficace del prednisone somministrato al
mattino nel ridurre la durata della rigidità mattutina
con analogo profilo di effetti indesiderati. Il modesto
beneficio clinico e la non dimostrata superiorità su altre variabili della malattia non giustificano la sostituzione del prednisone che ha un costo molto più basso.
Tocilizumab è indicato in associazione con metotrexato nel trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non
abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti
a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (damrd) o antagonisti
del fattore di necrosi tumorale (tnf). Non è però dimostrato che tocilizumab sia più efficace di rituximab
e nemmeno che abbia un profilo migliore per quanto
riguarda gli effetti indesiderati. Tocilizumab potrebbe
avere un ruolo nei pazienti che non rispondono agli
anti-TNF alfa e che hanno fattori prognostici negativi per mancata risposta o intolleranza a rituximab,
rispetto al quale sarebbe comunque necessario uno
studio comparativo.
Roflumilast è indicato nella terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave
associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con
una storia di esacerbazioni frequenti come aggiunta
al trattamento broncodilatatore. L’efficacia modesta
sul miglioramento della funzionalità polmonare e sulla riduzione delle esacerbazioni a fronte di un profilo
di sicurezza incerto, non permettono di raccomandare l’uso di roflumilast. Si attendono studi comparativi
con corticosteroidi inalatori.
Guido Giustetto
PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO
Lodotra®
Mundipharma Pharmaceuticals
30 compresse 1 mg R.M.
30 compresse 2 mg R.M.
30 compresse 5 mg R.M.
€ 25,13
€ 25,13
€ 25,13
DA: INFORMAZIONE SUI FARMACI, 2011, N. 3
Lodotra è una nuova formulazione di prednisone
a rilascio modificato (RM) registrata tramite procedura di mutuo riconoscimento nel trattamento dei
pazienti con artrite reumatoide (AR) da moderata
a grave. Il razionale dell’impiego dei corticosteroidi nell’AR risiede nel rapido controllo dei sintomi
durante le fasi di riacutizzazione della malattia
mediato dall’effetto antiinfiammatorio. Oltre al
semplice miglioramento sintomatico, i corticosteroidi hanno dimostrato di rallentare la velocità di
distruzione delle articolazioni alla stessa stregua
dei farmaci che modificano il decorso della malattia (DMARD, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). Nelle attuali strategie di trattamento
delle forme meno aggressive di AR, i corticosteroidi vengono spesso associati ad un DMARD (in
genere il metotrexato che è meglio tollerato). Gli
effetti indesiderati sistemici, anche a basse dosi,
rappresentano il principale fattore limitante il loro
impiego a lungo termine. Il prednisone, alla dose
33
Classe A del PTN
Indicazioni registrate: trattamento negli
adulti con artrite reumatoide attiva di grado
moderato o grave, in particolare se accompagnata da rigidità mattutina.
di 7,5 mg al giorno, è in grado di mantenere un
buon controllo dei sintomi (che a questa dose dura
solo 6-12 mesi) e di rallentare la progressione del
danno articolare per un massimo di 2-4 anni senza
problemi, dopodiché deve essere ridotto gradualmente e sospeso. Il prednisone, somministrato
sottoforma di preparazione orale a rilascio immediato, viene assorbito rapidamente e in modo
quasi completo; raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2 ore. Più dell’80%
del prednisone viene convertito nel metabolita attivo prednisolone mediante metabolismo di primo
passaggio epatico. Dopo nuova metabolizzazione
epatica, il prednisolone viene trasformato in metaboliti inattivi che vengono eliminati principalmente
per via renale. L’emivita del prednisolone è di circa
3 ore. Il profilo delle concentrazioni plasmatiche
di prednisone RM risulta molto simile a quello di
prednisone a rilascio immediato (alla stessa dose)
con la differenza di un tempo al raggiungimento
dei livelli di picco ritardato di circa 4 ore. Le com-
giugno 12
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
presse di prednisone RM devono essere assunte
intere verso le 22, non al mattino come succede
attualmente con le preparazioni tradizionali. Se
sono trascorse più di 2-3 ore dal pasto serale,
l’RCP consiglia di assumerle dopo uno spuntino
(es. una fetta di pane con prosciutto o formaggio);
la somministrazione a digiuno può ridurne la biodisponibilità. La scelta dell’assunzione serale e del
rilascio modificato del principio attivo derivano da
due osservazioni. La prima è che nei pazienti con
AR, le citochine proinfiammatorie, come le interleuchine IL-1 e IL-6 e il fattore di necrosi tumorale
alfa (TNF-alfa), seguono un ritmo circadiano e raggiungono livelli plasmatici massimi nelle prime ore
del mattino. La seconda osservazione è che basse
dosi di prednisone, somministrate alle 2 di notte,
anziché alle 7,30 del mattino, sono più efficaci nel
ridurre la rigidità mattutina.
Efficacia clinica
In uno studio controllato, in doppio cieco, 288 pazienti con AR in fase attiva e una rigidità mattutina di durata ≥ 45 minuti, in trattamento con una
dose stabile di prednisone (2-10 mg al giorno),
sono stati randomizzati a proseguire il prednisone
a rilascio immediato somministrato al mattino o a
prednisone RM (alla stessa dose) somministrato la
sera prima di andare a letto. Dopo 3 mesi, la differenza nella durata della rigidità mattutina tra i due
gruppi (misura di esito principale) era di 29 minuti
a favore del prednisone RM. I pazienti trattati con
prednisone RM hanno mostrato una riduzione media del 22,7%, mentre nel gruppo di controllo la
durata della rigidità mattutina è rimasta pressoché
invariata (- 0,4%).
34
Effetti indesiderati
Nello studio di confronto della durata di 3 mesi,
non sono emerse differenze tra prednisone a rilascio immediato e prednisone RM nel profilo di
sicurezza.
Costo
Il costo mensile di un trattamento con Lodotra alla
dose di 5 mg al giorno è 25,13 euro, quasi 5 volte
superiore a quello del prednisone a rilascio immediato (Deltacortene).
Conclusioni
Lodotra è una preparazione di prednisone a rilascio modificato da assumere la sera. In un piccolo
studio condotto in pazienti con artrite reumatoide è risultata un po’ più efficace del prednisone
somministrato al mattino nel ridurre la durata della rigidità mattutina con analogo profilo di effetti
indesiderati. Il modesto beneficio clinico e la non
dimostrata superiorità su altre variabili della malattia non giustificano la sostituzione del prednisone
che ha un costo molto più basso.
DA: DIALOGO SUI FARMACI, 2011, N. 5
È entrato in commercio prednisone in compresse a
rilascio modificato (RM), che va ad affiancarsi alle
compresse a rilascio immediato (IR) per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide.
È stato condotto uno studio di 12 settimane, randomizzato, controllato e double dummy, su 288
pazienti affetti da artrite reumatoide, in trattamento con una dose stabile di prednisone da almeno 3 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a
prednisone RM assunto alla sera vs prednisone IR
In una fase successiva di estensione in aperto, 249
assunto alla mattina, somministrati in un range di
pazienti (144 del gruppo prednisone RM e 105 paaprile
marzo
09
09da 3 a 10 mg/die, a seconda della dose asdosi
zienti precedentemente trattati con la formulaziosunta nel periodo precedente lo studio. Endpoint
ne tradizionale) hanno assunto prednisone RM (2primario dello studio era il miglioramento della
10 mg/die la sera) per altri 9 mesi. Dopo 12 mesi di
rigidità mattutina delle articolazioni rispetto al batrattamento, la durata della rigidità mattutina si è
sale, misurato in termini di riduzione media della
ridotta del 45% nei pazienti passati da prednisone
rigidità dopo il risveglio, rilevata attraverso un diaa rilascio immediato a prednisone RM serale e del
rio del paziente.
55% nei pazienti sempre trattati con prednisone
La formulazione RM ha mostrato un miglioramenRM. In entrambi i gruppi di pazienti si è osservata
to della rigidità mattutina del 22,7% vs 0,4% con
una diminuzione di oltre il 50% dei livelli di IL-6. Il
la formulazione IR (p=0,045), con una riduzione
35% dei 219 pazienti che hanno completato i 12
della durata della rigidità di 44 minuti con la formesi di trattamento ha raggiunto un miglioramenmulazione RM rispetto ai 23 con la formulazione
to ACR 20.
IR. Considerando gli end point secondario, ossia
intensità del dolore, qualità del sonno e qualità di
vita, le due formulazioni sono risultate sovrapponibili.
giugno12
34
QUESTIONI
DI Dai
PRESCRIZIONE
La ricerca
in Provincia
congressi
di Renzo Agricola
TOCILIZUMAB
RoActemra®
Roche
Fiala 4 ml 20 mg/ml
141,79 €
Fiala 10 ml 20 mg/ml
354,46 €
Fiala 20 ml 20 mg/ml
708,93 €
4 fiale 4 ml 20 mg/ml
567,15 €
4 fiale 10 ml 20 mg/ml
1.417,87€
4 fiale 20 ml 20 mg/ml
2.835,87 €
(prezzi ex factory)
Classe H del PTN
DA: DIALOGO SUI FARMACI, 2010, N. 3
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato in
grado di legarsi in modo selettivo a entrambe le forme
del recettore di interleuchina 6 (IL-6), neutralizzando in
tal modo l’attività pro-infiammatoria della citochina. In
particolare, IL-6 sembra essere di rilievo nel processo di
cronicizzazione dell’infiammazione, in quanto media il
passaggio dallo stadio acuto a quello cronico della malattia reumatica.
Gli studi condotti su tocilizumab dimostrano che il farmaco risulta efficace nel trattamento di pazienti con AR
moderata-grave, compresi quelli con risposta inadeguata
ai DMARD o agli anti-TNF alfa. Associato a metotressato (MTX), tocilizumab è apparso abbastanza efficace nei
non responder agli anti-TNF alfa, mentre in monoterapia
è risultato superiore a MTX in soggetti MTX naive oppure in trattamento positivo con MTX da almeno sei mesi.
35
Indicazioni registrate: In associazione con
metotrexato (MTX) nel trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in
pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente
terapia con uno o più farmaci antireumatici
modificanti la malattia (DAMRD) o antagonisti
del fattore di necrosi tumorale (TNF). In questi
pazienti RoActemra può essere dato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando
sia inappropriato continuare un trattamento
con MTX.
indesiderati per un trattamento a lungo termine, in particolare il rischio di neoplasie.
Costo
Il costo di una terapia di 1 anno con tocilizumab, per un
paziente di 65 kg, è pari a € 12.386,4. Questo trattamento risulta più costoso di rituximab (€ 5.274,3), infliximab (€ 7.459,98) e adalimumab (€ 12.113,24), mentre è
più economico di etanercept (€ 12.448,48) ed abatacept
(€14.179).
Il nostro giudizio
Si osserva una discrepanza tra la popolazione studiata
con tocilizumab e le indicazione approvate dall’EMA.
Tocilizumab potrebbe avere un ruolo nei pazienti che
non rispondono agli anti-TNF alfa e che hanno fattori
prognostici negativi per mancata risposta o intolleranza
a rituximab, rispetto al quale sarebbe comunque necessario uno studio comparativo. La monotorapia non è
raccomandata.
L’indicazione autorizzata dall’autorità regolatoria europea per tocilizumab è, in associazione a MTX, per paaprile 09
marzo
09
zienti con AR che non abbiano risposto adeguatamente
DA: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2010, N. 4
a una precedente terapia con uno o più DMARD o con
Tocilizumab è un nuovo farmaco biologico per uso enanti-TNF alfa. Rituximab, altro agente biologico autodovenoso che inibisce la citochina pro-infiammatoria
rizzato per i pazienti che hanno avuto una precedente
interleukina-6. Associato al metotrexato si è dimostrato
risposta inadeguata, o intolleranza ad un anti-TNF alfa, a
più efficace del metotrexato da solo in pazienti adulti
differenza di tocilizumab, ha dimostrato di essere costocon artrite reumatoide che non avevano risposto o eraefficace.
no intolleranti ad una precedente terapia con uno o più
Anche se il confronto tra studi diversi è sempre molto
DAMRD o un antagonista del TNF. Gli anti-TNF vengono
difficile a causa delle differenze esistenti tra disegni speattualmente considerati i farmaci di riferimento nei parimentali e popolazioni arruolate, i risultati osservati nelzienti nei quali la malattia non viene controllata adeguale indagini maggiori su tocilizumab mostrano di essere
tamente dal metotrexato. In caso di insuccesso, le opziosimili a quelli ottenuti in recenti sperimentazioni di altre
ni terapeutiche sono rappresentate dal tentativo con un
terapie biologiche nell’AR, ad es. con rituximab nel DANsecondo anti-TNF o da rituximab, abatacept o tocilizuCER o certolizumab pegol nel RAPID 2.
mab che richiedono la somministrazione endovenosa in
In caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato
regime di day-hospital. Per questi farmaci mancano studi
continuare un trattamento con MTX, tolicizumab può
comparativi diretti e non sono disponibili dati di sicurezessere somministrato in monoterapia, anche se nello stuza sul lungo periodo che possano orientare la scelta.
dio AMBITION (tocilizumab vs MTX, entrambi in monoDA: LA REVUE PRESCRIRE, 2009, N. 307
terapia), era stata arruolata una popolazione differente
da quella da cui è conseguita l’indicazione autorizzata,
essendo pazienti naive al MTX o che avevano sospeso
tale farmaco per ragioni diverse dall’intolleranza o mancanza di efficacia. Anche per tale impiego, vi è una carenza di dati di costo-efficacia.
Secondo un metodo comparativo indiretto, non è dimostrato che tocilizumab associato a MTX sia più efficace
di rituximab nel trattamento di pazienti affetti da AR nel
caso di precedente inefficacia dei farmaci detti “ad azione lenta” e degli anti alfa-TNF.
Gli effetti indesiderati emersi dagli studi condotti sono
infezioni (anche gravi), disturbi ematologici (neutropenia, trombocitopenia), emorragie digestive, disturbi epatici, reazioni locali e generali durante l’infusione e nelle
24 ore successive. Non si conosce il profilo degli effetti
Non è nemmeno assodato che tocilizumab abbia un profilo migliore per quanto riguarda gli effetti indesiderati.
35
Pare pertanto ancora consigliabile l’utilizzo di rituximab
per il quale sono disponibili un maggior numero di dati.
giugno 12
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
ROFLUMILAST
di Renzo Agricola
Daxas®
Nycomed Gmb H
30 compresse 500 mg
€ 62,56
Classe A. PT/PHT. Prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (pneumologo, geriatra,
internista, allergologo). E’ inserito nel Registro
AIFA dei farmaci per malattie respiratorie. La
prima prescrizione è vincolata ad un Piano Terapeutico di 3 mesi, la successiva ad un Piano
Terapeutico di 9 mesi
DA: DIALOGO SUI FARMACI, 2011, N. 6
Roflumilast è il capostipite di una nuova classe, quella
degli inibitori della fosfodiesterasi-4 (PDE4) autorizzato per il trattamento della BPCO grave, in pazienti
con bronchite cronica e con frequenti esarcebazioni.
Il piano di sviluppo del farmaco consta di 6 studi di
fase III, in cui è stata valutata l’efficacia sul miglioramento della funzionalità polmonare (misurata come
FEV1) e sulla riduzione del numero delle esacerbazioni. Nessuno studio ha confrontato il farmaco con
corticosteroidi inalatori.
Considerando i 4 studi di confronto con placebo, si è
registrato un miglioramento medio della funzionalità
polmonare di +54 ml (pari ad un miglioramento del
FEV1 del 3-5%), statisticamente significativo ma clinicamente irrilevante
Tale valore di FEV1 è tuttavia confrontabile con quanto si ottiene con l’uso di fluticasone (+47 ml vs placebo), di salmeterolo (+42 ml) o della loro associazione
(+92 ml).
Nei 2 studi di confronto tra roflumilast+salmeterolo
o roflumilast+tiotropio con le monoterapie di salmeterolo o tiotropio, il miglioramento della FEV1 è stato
rispettivamente di +49 ml e +80 ml, anche in questo
caso statisticamente ma non clinicamente significativo.
Nella popolazione con BPCO grave e affetta da
bronchite cronica (popolazione candidata al trattamento), la riduzione del numero di esacerbazioni è
risultata statisticamente significativa rispetto a placebo (RR=0,83). Tale risultato è stato registrato anche
nei pazienti con BPCO da moderata a grave affetti
da bronchite, che ricevevano roflumilast associato a
salmeterolo (RR=0,63). Nella popolazione con BPCO
grave senza complicazioni respiratorie invece non si
è registrata alcuna differenza tra i gruppi, nemmeno
quando roflumilast viene associato a tiotropio.
A livello di sicurezza sono emerse 3 aree di rischio importanti che richiedono un’attenta valutazione postmarketing: la perdita di peso (10,3% con roflumilast
vs 2,8% con placebo), gli eventi avversi psichiatrici
(7% vs 3,5%) e il rischio di insorgenza di carcinoma
prostatico (0,21% vs 0,13%), polmonare (0,5% vs
0,31%) e colorettale (0,14% vs 0,04%).
L’efficacia moderata sul miglioramento della funzionalità polmonare e sulla riduzione delle esacerba-
Indicazioni registrate:
terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO)
(FEV1 post-broncodilatatore meno del 50%
del teorico) associata a bronchite cronica nei
pazienti adulti con una storia di esacerbazioni
frequenti come aggiunta al trattamento broncodilatatore.
zioni a fronte di un profilo di sicurezza incerto, non
permettono di raccomandare l’uso di roflumilast. Si
attendono studi comparativi con corticosteroidi inalatori.
DA: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 201, n. 6
Roflumilast è il primo inibitore selettivo della fosfodiesterasi-4 proposto come terapia di mantenimento
orale nei pazienti con BPCO grave che già utilizzano
un broncodilatatore a lunga durata d’azione. Negli
studi, roflumilast ha prodotto un miglioramento della funzionalità polmonare statisticamente significativo, ma clinicamente irrilevante,e un effetto variabile
sulle riacutizzazioni della malattia. Il farmaco causa
perdita di peso e disturbi psichiatrici anche gravi.
L’efficacia modesta e il profilo di sicurezza incerto
non consentono di prefigurarne al momento un possibile ruolo nella terapia del BPCO.
DA: LA REVUE PRESCRIRE, 2012, N. 343
Finora il roflumilast non è stato paragonato ai corticosteroidi inalatori nella terapia della BPCO severa.
La valutazione di questo farmaco è basata soprattutto su otto studi randomizzati in doppio cieco versus
placebo, di durata compresa tra 24 e 52 settimane
su circa 9000 pazienti.
Secondo questi studi la frequenza annuale per paziente delle riacutizzazioni è diminuita di circa 0.2
episodi. Anche negli studi più faverovoli il roflumilast
non ha diminuito la frequenza di ospedalizzazione
per riacutizzazione.
Secondo 6 studi (compresi i 4 precedenti) roflumilast
ha statisticamente aumentato il VEMS di ca 50 ml
in media.
Questo miglioramento è statisticamente significativo
ma di dubbio valore clinico.
In conclusione nei pazienti affetti da BPCO severa
con frequenti episodi di riacutizzazione roflumilast
non ha dimostrato una tangibile efficacia clinica
mentre gli effetti sfavorevoli sono frequenti e, qualche volta, gravi. Inoltre il suo potenziale di interazione con altri farmaci è elevato.
Meglio ancora preferire l’utilizzo dei corticosteroidi
inalatori.
A cura di
Guido Giustetto................................................................................. Medico di Famiglia
Renzo Agricola.................................................................................... Medico Ospedaliero
gennaio
settembre
marzo
giugno
09
12
1209
36