Rubrica "Sono tutti uguali?": Glucocorticoidi

Rubrica "Sono tutti uguali?": Glucocorticoidi
Fin dalla loro scoperta negli anni ’40 i corticosteroidi sono diventati uno tra i farmaci più usati ed
efficaci nel trattamento di patologie infiammatorie ed autoimmuni. Usati anche come
supplemento nell’insufficienza surrenalica così come nella gestione di disturbi dermatologici,
polmonari, reumatologici, oftalmici, ematologici e gastrointestinali hanno cambiato radicalmente
la storia clinica di alcune patologie.
USI CLINICI CORTICOSTEROIDI: LINK Il cortisolo, principale glucocorticoide naturale, è provvisto sia di effetti sul metabolismo
glicidico ed elettrolitico sia di attività antinfiammatoria, ed è il
termine di paragone
per l’attività dei glucocorticoidi sintetici. Le modificazioni chimiche sulla molecola del cortisolo
hanno prodotto composti di sintesi con elevata attività antinfiammatoria e trascurabile azione
mineralcorticoide. D’altra parte non è ancora stato possibile separare l’azione antinfiammatoria
dagli effetti sul metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine, (responsabile dei principali effetti
avversi) probabilmente perchè mediati dallo stesso recettore.
Ne conviene quindi come i glucocorticoidi di sintesi più potenti come antinfiammatori saranno
anche quelli che causano maggiori reazioni avverse metaboliche.
Prima di analizzare le caratteristiche di questi farmaci però definiamo cosa si intende per
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attività glucocorticoide e mineralcorticoide:
L’ attività mineralcorticoide riveste un ruolo importante nella regolazione della funzione
renale.I mineralcorticoidi esercitano la loro azione sul trasporto di ioni nelle cellule epiteliali dei
tubuli renali e sono primariamente coinvolti nella regolazione del bilancio idroelettrolitico.
I glucocorticoidi invece, come già anticipato, coinvolgono in modo predominante il
metabolismo di carboidrati, grassi e proteine, ed hanno azione antinfiammatoria,
immunosopprressiva, antiproliferativa e vasocostrittrice.
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NB: in questo articolo si farà particolare riferimento ai cortisonici di sintesi somministrabili per os
ma anche i.m. ed e.v. Le formulazioni topiche verranno trattate separatamente.
FARMACOCINETICA
Tra i parametri fondamentali da prendere in considerazione in caso di somministrazione di
glucocorticoidi vi sono:
attività antinfiammatoria, attività
mineralcorticoide, durata d’azione del farmaco, picco di concentrazione plasmatica.
Attività antinfiammatoria
- Molecola con maggiore attività antinfiammatoria: Desametasone, Betametasone
- Molecola con minore attività antinfiammatoria: Idrocortisone
Attività Mineralcorticoide
- Molecola con maggiore attività mineralcorticoide: Idrocortisone
- Molecola con minore attività mineralcorticoide: Metilprednisolone
- Molecola con attività mineralcorticoide nulla o trascurabile:
Betametasone/Desametasone
Durata d’azione
La durata d’azione può essere approssimata per semplicità tramite l’analisi dell’emivita
biologica.
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- Molecola con maggiore emivita: Desametasone/Betametasone ( 1-3 giorni)
- Molecola con minore emivita: Idrocortisone (8-12h)
Altri parametri farmacocinetici
Tra i parametri considerati nella tabella vi è anche il volume di distribuzione che tuttavia correla
positivamente con l’emivita plasmatica e biologica*** del farmaco, secondo la formula :T ½=
(0,693x Vd)/CL
Dove T ½ = emivita plasmatica; Vd= volume di distribuzione (capacità di diffusione e
penetrazione dei farmaci nei vari tessuti e organi); CL= clearance plasmatica (volume di plasma
depurato dal farmaco per unità di tempo)
L’emivita quindi tende a variare in modo direttamente proporzionale al suo volume di
distribuzione ed in modo inversamente proporzionale alla sua CL. Il Vd rappresenta
anche, in linea teorica, la capacità di superare,la barriera ematoencefalica (prgressivamente per
Vd > 16L).
Più è alto il
volume di distribuzione, più è prolungata l'esposizione al farmaco (emivita e durata del
trattamento) maggiore sarà la capacità di raggiungere la circolazione ipotalamica ed
ipofisaria;
in
questo modo può essere esercitata una attività di feedback negativo sul sistema
ipotalamico-ipofisario-surrenale tramite la soppressione ipotalamica di produzione di CRH e il
conseguente ridotto rilascio di ACTH da parte dell’ipofisi.
Il grafico che segue rappresenta il metabolismo del prednisolone in soggetti con clearance
ritardata del farmaco Vs soggetti noramli e l'aumento conseguente di eventi avversi nel primo
gruppo; al di là del singolo esempio il grafico mette in luce come l'insorgenza di tossicità sia
estremamente legata alla durata prolungata di concentrazione elevate nel siero.
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Il picco di concentrazione plasmatica invece ci fornisce una discreta approssimazione sulla
rapidità d’azione del farmaco. In questo caso è molto simile in tutti i tipi di glucocorticoidi
somministrati per Os, ovvero
circa 2 ore.
Ulteriori variazioni sono legate al tipo di somministrazione ed in questo caso valgono le
regole generali per le quali:
Somminstrazione orale: semplice, sicura, economica, buona compliance MA non adatta a
situazioni di emergenza, soggetta ad effetto di primo passaggio ed interazioni con alimenti
Somministrazione sottocute: rapidità di assorbimento maggiore rispetto alla via orale
Somministrazione intramuscolo: rapidità di assorbimento maggiore rispetto alla via orale e
sottocutanea
Somministrazione endovena: effetto immediato nell’ordine di secondi/minuti soprattutto se a
bolo, effetto del farmaco modulabile per le infusioni continue
NB: via sublinguale ha rapida insorgenza grazie a via circolatoria privilegiata ed assenza
effetto di primo passaggio
MA incertezza del dosaggio!
***ATTENZIONE: in precedenza si è parlato di emivita biologica (come espresso in tabella) non
è sinonimo di emivita plasmatica. La prima rappresenta infatti la durata dell’effetto biologico
complessivo e in linea generale correla con l’emivita plasmatica che tuttavia rappresenta il
parametro farmacocinetico che indica il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica
di un farmaco si dimezzi (ovvero si riduca del 50%).
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DOSI EQUIVALENTI DI CORTICOSTEROIDI
Si consigliano due utili applicazioni per smartphone gratuite per la conversione dei
corticosteroidi:
Android: Steroid converter
Apple: Corticonverter
TAPERING
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Nonostante sia uso comune in medicina generale “scalare” la dose di corticosteroidi
anche dopo brevi periodi di trattamento la letteratura ci dice come non sia necessaria
nessuna riduzione di dose graduale se la terapia con i cortisonici è uguale o inferiore a 3
settimane, anche a dosaggi elevati. In questi casi il trattamento può essere interrotto
direttamente. Quindi l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene va considerato fino a prova contraria:
NON SOPPRESSO (non "scalare"): 1. per somministrazioni di glucocorticoidi a qualsiasi dose per somministrazioni non
parenterali per meno di 3 settimane 2. pazienti trattati con glucocorticoidi a giorni alterni a dosi fisiologiche
SOPPRESSO ("scalare"):
1. chiunque abbia ricevuto più di 20mg di prednisone al giorno (o dose equivalente) per più
di 3 settimane
2. tutti i pazienti con segni clinici di Sindrome di Cushing
NB: in soggetti fragili o gravemente malati, il processo di tapering può comunque essere una
buona scelta anche per terapie brevi al fine di non turbare fini equilibri clinici.
Obiettivo della riduzione di dose graduale è recuperare una normale responsività dell’asse IIS
(ipotalamo-ipofisi-surrene) alla secrezione di corticosteroidi endogeni. Nella gran parte dei
pazienti la secrezione di cortisolo endogena corrisponde a 5/7.5 mg di prednisone.
Esistono diversi schemi per la riduzione di dose delle terapie cortisoniche, in questa
revisione verrà proposta quella presentata su UptoDate (Glucocorticoids Withdrawal)
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aggiornato al Novembre 2015
.
REGOLA GENERALE: si consiglia un decremento ogni 1-2 settimane del 5-10% massimo
20%
in base alla risposta del paziente, dilazionabili fino
a 4 settimane nei soggetti più fragili.
Come scalare il cortisone?
- Ridurre la dose giornaliera di 5/10 mg ogni 1 o 2 settimane se la dose iniziale è
superiore a 40 mg /die di prednisone o equivalente
.
- Ridurre la dose giornaliera di 5 mg ogni 1 o 2 settimane se la dose iniziale è compresa
tra 40 mg /die e 20 mg/die di prednisone o equivalente
.
- Ridurre la dose giornaliera di 2,5 mg ogni 1 o 2 settimane se la dose iniziale è compres
a tra 20 mg /die e 10 mg/die di prednisone o equivalente
.
- Ridurre la dose giornaliera di 0,5 mg ogni 1 o 2 settimane se la dose iniziale è uguale o
inferiore a 5 mg/die di prednisone o equivalente
.
INTERAZIONE TRA CORTICOSTEROIDI E ALTRI FARMACI
Diversi farmaci possono interagire con i corticosteroidi come ad esempio gli antiacidi, tuttavia in
particolar modo il principale meccanismo di azione che influenza la l’escrezione del farmaco è
l’induzione o inibizione del Citocromo 3A. Di seguito si riportano le principali alterazioni LINK INTERAZIONI CORTICOSTEROIDI (Per il corretto funzionamento del link, cliccare
sull'indirizzo o copiare ed incollare sul proprio browser)
http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=RHEUM%2F53228&topicKey=RHEUM%
2F7983&rank=1~150&source=see_link
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IN SINTESI: Glucocorticoidi quando e perchè?
Prednisone
Il prednisone è forse uno dei corticosteroidi sistemici più utilizzati. La sua attività glucocorticoide
medio/alta, l’emivita intermedia e la sua discreta attività mineralcorticoide lo rendono uno dei
farmaci verosimilmente più versatili e con gli effetti avversi più gestibili di questa classe
, permettendo somministrazioni giornaliere (anche ripetute) tenendo conto della variabilità del
fabbisogno corticosteroideo circardiano del malato e della patologia in trattamento. Circa l’80%
di prednisone viene convertito a prednisolone, che ne rappresenta il metabolita attivo, grazie al
metabolismo di primo passaggio epatico.
Prednisolone
Il prednisolone è quindi del tutto simile al prednisone con la differenza che non essendo
sottoposto a effetto di primo passaggio ha una rapidità d’azione leggermente superiore e
potrebbe essere usato efficacemente in soggetti affetti da patologie epatiche
che quindi non riuscirebbero a convertire il prednisone in prednisolone. Metilprednisolone
Il metilprednisolone invece, nonostante sia molto simile a prednisone e prednisolone (durata
d’azione analoga) ha attività antinfiammatoria leggermente superiore e minori effetti
mineralcorticoidi; potrebbe quindi essere preferito quando si vuole minimizzare la
ritenzione idrica pur mantendendo i vantaggi farmacocinetici del prednisone
.
Deflazacort
Poco utilizzato e poco conosciuto, il Deflazacort è un corticosteroide con relativa breve emivita il
cui principale vantaggio è una nominale parziale dissociazione tra effetti antinfiammatori
ed effetti sul metabolismo glucidico e del calcio
; la tendenza sarebbe quindi quella di
contenere l’aumento dei livelli di glucosio sierico e di calcemia. Il Deflazacort sarebbe ritenuto
secondo alcuni studi il più adatto quando fosse necessario un
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glucocorticoide nei soggetti diabetici
.
Desametasone/Betametasone
Il Desametasone invece come visto, ha attività mineralcorticoide quasi irrilevante, cosi
come il Betametasone, ma è
molto più potente rispetto agli altri farmaci steroidei ed ha durata d’azione decisamente
più lunga
rispetto a prednisone e prednisolone. D’altra parte, poiché l’aumento della potenza
antinfiammatoria si accompagna ad un
aumento della tossicità
, l’
indice terapeutico *****
di desametasone e betametasone
non è migliore di quello, per esempio del Prednisolone
. Vista la loro alta attività antinfiammatora sono più soggetti ad effetti avversi in particolare se il
trattamento è protratto per lungo tempo. Per questi motivi
andrebbero utilizzati solo per brevi periodi e in condizioni acute/severe
.
*****INDICE TERAPEUTICO= DL50(dose letale)/DE50(dose efficace). Semplificando
all’estremo il concetto più l’indice terapeutico è basso, più il farmaco è pericoloso, più l’indice
terapeutico è alto più il farmaco è sicuro. Ne consegue che un farmaco con efficacia già
presente a bassi dosaggi (dose efficace bassa) e estremamente tossico ad alti dosaggi (dose
letale alta) avrà un profilo di sicurezza ottimo.
Cortisolo/Idrocortisone
Cortisolo e Idrocortisone hanno bassa potenza glucocorticoide. Vista però la loro importante
azione mineralcorticoide, breve emivita e rapidità di azione possono essere usati per
pazienti con insufficienza surrenalica o in particolari situazioni di emergenza
. All’estremo opposto abbiamo il
Fluridrocortisone
con attività glucocorticoide 10 volte maggiore rispetto al cortisolo ma
attività mineralcorticoide 125 volte maggiore rispetto al cortisolo
, comunemente usato per rimpiazzare l’aldosterone nella malattia di Addison. 10 / 12
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CURIOSITA’
Esistono formulazioni a rilascio modificato per alcuni glucocorticoidi che permettono
monosomministrazioni giornaliere bypassando il problema di un’emivita troppo breve rispetto
alle necessità terapeutiche. Questo è particolarmente utile per gli steroidi con media attività
antinfiammatoria come il prednisone dove ad un minor rischio di effetti avversi si associerebbe
una maggiore durata d’azione a picco di concentrazione plasmatica controllata. Nota negativa è
che in Italia sono sovente
registrati con
indicazioni terapeutiche molto ristrette
(es. artrite reumatoide) che rendono l’impiego di questi farmaci
Off Label
per qualsiasi altro utilizzo medico al di fuori di quello indicato. AUTORE Daniele Angioni
Un ringraziamento speciale alla Dott.ssa F. D'Agostino per la gentile concessione della
letteratura proveniente da UpToDate
BIBLIOGRAFIA
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Deflazacort versus other glucocorticoids: a comparison. Surajit Navak, Basanti Achariva
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