FARMACODINAMICA
L'effetto del farmaco è la conseguenza della sua
interazione con il proprio bersaglio molecolare
➡ meccanismo d'azione specifico
L'effetto può essere studiato in vitro o in vivo
Relazione
dose-risposta
FARMACODINAMICA
L’effetto del farmaco dipende dalla dose
In generale
all’aumentare della dose
aumenta l’effetto
fino a raggiungere un massimo
Necessità di stabilire la dose che dà l’effetto
terapeutico senza produrre effetti tossici
collaterali
Si metteno in relazione le dosi con le
risposte creando delle curve
Queste permettono di identificare la dose
soglia, le dosi che danno l’effetto massimo,
le dosi comprese tra questi due intervalli e la
ED50, la dose che da il 50% dell'effetto
massimo
Relazione dose-risposta
• Gli effetti dei farmaci sono variabili
– La risposta si basa su parametri statistici
• 2 tipi di curve dose risposta
– Graduali
– Quantali (tutto o nulla)
“Endpoint” dell’Effetto
Graduali
• scala continua ( dose, effetto)
• si misura una singola risposta
biologica
• mette in relazione la dose con
l’intensità dell’effetto
Quantali
• effetto farmacologico tutto o nulla
• si misura su popolazioni
• mette in relazione la dose con la
frequenza dell’effetto
Curve Graduali
misurano l’entità media della
risposta in funzione della dose
Curve graduali
Effetto massimo
⭕
%
dell’effetto
massimo
⭕
⭕
⭕
⭕
⭕
EC50
⭕
Concentrazione del
farmaco che elicita il
50% dell'effetto
massimo
⭕
⭕
⭕
EC50
[farmaco mg]
Curva Log dose-effetto
in grafico semi-logaritmico
⭕
⭕
⭕
%
dell’effetto
massimo
⭕
⭕
⭕
⭕
⭕
⭕
EC50
[farmaco]
⭕
Metodo per determinare EC50
Grafico semi-logaritmico
100
84
%
dell’effetto
massimo
50
16
Lineare tra 16 e 84%
L’analisi delle curve dose-risposta
permette di:
• Identificare la dose terapeutica
• Paragonare la potenza relativa e
l’efficacia di farmaci che danno lo stesso
effetto farmacologico
Curve quantali tutto o nulla
• misurano la percentuale degli
individui di una popolazione
che rispondono al farmaco
• > dose soglia
• In funzione della dose e NON
della grandezza dell’effetto
I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche
Distribuzione del peso nella popolazione
Numero
di
pazienti
Peso
Distribuzioni gaussiane di valori di popolazioni che
differiscono per media (µ) e deviazione standard (σ)
I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche
media
Risposta media
Frequenza/
score
Parametro (es. peso corporeo, risposta al farmaco)
Curve quantali - cumulative
Dose
Responder
Cumulativo
%
1
2
3
4
5
6
7
8
2
5
25
40
20
6
1
1
2
7
32
72
92
98
99
100
2
7
32
72
92
98
99
100
Curve quantali
Curve dose-effetto normali
ED50
% dei
soggetti
Dose soglia a cui rispondono i soggetti
Curve quantali - cumulative
Dose
Responder
Cumulativo
%
1
2
3
4
5
6
7
8
2
5
25
40
20
6
1
1
2
7
32
72
92
98
99
100
2
7
32
72
92
98
99
100
Curve quantali
Curve dose-effetto cumulative
% cumulativa
Dose
IN UN GRAFICO SEMILOGARITMICO
% degli
individui
che
rispondono
Effetto terapeutico
Dose necessaria per
produrre l'effetto
terapeutico nel 50% della
popolazione
EC50
Log della
concentrazione
plasmatica
I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche
Probit
(probability unit)
• la risposta sull’asse delle ordinate viene posta in
termini di unità di deviazioni standard + o - la ED50 o
NED (Normal Equivalent Deviates)
• Le risposte che corrispondono al valore di ED50
hanno valore di NED pari a 0
• le risposte che corrispondono al valore di ED16 hanno
valore di NED pari a -1
• Le risposte che corrispondono al valore di ED84,
hanno valore di NED pari a +1
• Probit (P) = NED (P)+5
L’asse della % della risposta
viene trasformata in probit
Tabella per la trasformazione
delle percentuali in probit
Effetti collaterali - tossici
I farmaci possono avere, oltre all’effetto
desiderato, effetti collaterali o effetti tossici
I farmaci possono essere considerati sicuri se
la curva dose-effetto tossico si pone a destra
e lontano dalla curva dose-effetto desiderato
La sicurezza si esprime in termini di Indice
Terapeutico (IT)
Effetto
terapeutico
ED
Effetto
LD
tossico
100
Indice
terapeutico
50
0
0
DOSE
X
Indice terapeutico
IT =
TD
ED5050 effetto tossico
ED50 effetto desiderato
TD50 : dose tossica
LD50 : dose letale
L’IT non caratterizza adeguatamente la sicurezza
relativa di farmaci
A e B hanno la stessa EC50 ma le due curve
hanno diversa pendenza (A è più sicuro di B)
Parallelismo delle curve
Margine di sicurezza
Effetto
terapeutico
Effetto
tossico
%
Responding
ED99
TD1
ED50
Dose
TD50
Margine di sicurezza
MS =
TD
ED11 effetto tossico
ED99 effetto desiderato
