10 curve dose-effetto File
annuncio pubblicitario
FARMACODINAMICA L'effetto del farmaco è la conseguenza della sua interazione con il proprio bersaglio molecolare ➡ meccanismo d'azione specifico L'effetto può essere studiato in vitro o in vivo Relazione dose-risposta FARMACODINAMICA L’effetto del farmaco dipende dalla dose In generale all’aumentare della dose aumenta l’effetto fino a raggiungere un massimo Necessità di stabilire la dose che dà l’effetto terapeutico senza produrre effetti tossici collaterali Si metteno in relazione le dosi con le risposte creando delle curve Queste permettono di identificare la dose soglia, le dosi che danno l’effetto massimo, le dosi comprese tra questi due intervalli e la ED50, la dose che da il 50% dell'effetto massimo Relazione dose-risposta • Gli effetti dei farmaci sono variabili – La risposta si basa su parametri statistici • 2 tipi di curve dose risposta – Graduali – Quantali (tutto o nulla) “Endpoint” dell’Effetto Graduali • scala continua ( dose, effetto) • si misura una singola risposta biologica • mette in relazione la dose con l’intensità dell’effetto Quantali • effetto farmacologico tutto o nulla • si misura su popolazioni • mette in relazione la dose con la frequenza dell’effetto Curve Graduali misurano l’entità media della risposta in funzione della dose Curve graduali Effetto massimo ⭕ % dell’effetto massimo ⭕ ⭕ ⭕ ⭕ ⭕ EC50 ⭕ Concentrazione del farmaco che elicita il 50% dell'effetto massimo ⭕ ⭕ ⭕ EC50 [farmaco mg] Curva Log dose-effetto in grafico semi-logaritmico ⭕ ⭕ ⭕ % dell’effetto massimo ⭕ ⭕ ⭕ ⭕ ⭕ ⭕ EC50 [farmaco] ⭕ Metodo per determinare EC50 Grafico semi-logaritmico 100 84 % dell’effetto massimo 50 16 Lineare tra 16 e 84% L’analisi delle curve dose-risposta permette di: • Identificare la dose terapeutica • Paragonare la potenza relativa e l’efficacia di farmaci che danno lo stesso effetto farmacologico Curve quantali tutto o nulla • misurano la percentuale degli individui di una popolazione che rispondono al farmaco • > dose soglia • In funzione della dose e NON della grandezza dell’effetto I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche Distribuzione del peso nella popolazione Numero di pazienti Peso Distribuzioni gaussiane di valori di popolazioni che differiscono per media (µ) e deviazione standard (σ) I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche media Risposta media Frequenza/ score Parametro (es. peso corporeo, risposta al farmaco) Curve quantali - cumulative Dose Responder Cumulativo % 1 2 3 4 5 6 7 8 2 5 25 40 20 6 1 1 2 7 32 72 92 98 99 100 2 7 32 72 92 98 99 100 Curve quantali Curve dose-effetto normali ED50 % dei soggetti Dose soglia a cui rispondono i soggetti Curve quantali - cumulative Dose Responder Cumulativo % 1 2 3 4 5 6 7 8 2 5 25 40 20 6 1 1 2 7 32 72 92 98 99 100 2 7 32 72 92 98 99 100 Curve quantali Curve dose-effetto cumulative % cumulativa Dose IN UN GRAFICO SEMILOGARITMICO % degli individui che rispondono Effetto terapeutico Dose necessaria per produrre l'effetto terapeutico nel 50% della popolazione EC50 Log della concentrazione plasmatica I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche Probit (probability unit) • la risposta sull’asse delle ordinate viene posta in termini di unità di deviazioni standard + o - la ED50 o NED (Normal Equivalent Deviates) • Le risposte che corrispondono al valore di ED50 hanno valore di NED pari a 0 • le risposte che corrispondono al valore di ED16 hanno valore di NED pari a -1 • Le risposte che corrispondono al valore di ED84, hanno valore di NED pari a +1 • Probit (P) = NED (P)+5 L’asse della % della risposta viene trasformata in probit Tabella per la trasformazione delle percentuali in probit Effetti collaterali - tossici I farmaci possono avere, oltre all’effetto desiderato, effetti collaterali o effetti tossici I farmaci possono essere considerati sicuri se la curva dose-effetto tossico si pone a destra e lontano dalla curva dose-effetto desiderato La sicurezza si esprime in termini di Indice Terapeutico (IT) Effetto terapeutico ED Effetto LD tossico 100 Indice terapeutico 50 0 0 DOSE X Indice terapeutico IT = TD ED5050 effetto tossico ED50 effetto desiderato TD50 : dose tossica LD50 : dose letale L’IT non caratterizza adeguatamente la sicurezza relativa di farmaci A e B hanno la stessa EC50 ma le due curve hanno diversa pendenza (A è più sicuro di B) Parallelismo delle curve Margine di sicurezza Effetto terapeutico Effetto tossico % Responding ED99 TD1 ED50 Dose TD50 Margine di sicurezza MS = TD ED11 effetto tossico ED99 effetto desiderato
