SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
PATOLOGIA IN PILLOLE
Nr. 33
Storia clinica
Una paziente 53enne, nota per schizofrenia, carcinoma mammario stabile
sotto ormonoterapia, per interstiziopatia polmonare e per polmoniti recidivanti viene portata in pronto soccorso
dall’ambulanza in stato confusionale.
La paziente è in shock con pressione
arteriosa di 75/40 mmHg, frequenza
cardiaca di 95/minuto e periferia calda;
presenta inoltre acidosi mista su insufficienza respiratoria globale e rialzo del
lattato a 6.9 mmol/L. La temperatura
timpanica è 37.6°C. La paziente è
soporosa con GCS di 10/15 ma non
presenta deficit neurologici focali. Gli
esami del sangue mostrano elevazione
dei parametri infiammatori (leucociti
21.5 G/L, PCR 192 mg/L, PCT 4.16
µg/L), insufficienza renale acuta (creatinina 206 µmol/L) e massiccio rialzo
delle transaminasi (ALAT 2’191 U/L,
ASAT 3’186 U/L, LDH 7992 U/L) con
lieve insufficienza epatica (ammoniaca
63.8 µmol/L, albumina 23 g/L, Quick
52%, bilirubina 14.5 µmol/L). La radiografia del torace antero-posteriore evidenzia infiltrato broncopneumonico
basale destro. L’ecocardiografia mostra
ipertensione polmonare importante
(PAPs 48 mmHg, PVC ca. 15 mmHg)
con moderata disfunzione ventricolare
destra e lieve-moderata insufficienza
tricuspidale, mentre il ventricolo sinistro
è normofunzionante. L’angio-Tac non
può escludere embolie polmonari,
mentre a livello addominale si evidenzia
la pervietà dei rami epatici arteriosi,
della vena porta e delle vene sovrepatiche; unico franco reperto patologico è
un’epatomegalia con alterazione diffusa della struttura epatica (figura 1A).
Le indagini atte a chiarire la natura dell’epatopatia rendono improbabile una
natura infettiva (sierologie e PCR per
virus epatotropi negative) e un’intossicazione da funghi (alfa-amanitina nelle
urine negativa). Un’intossicazione da
paracetamolo, visto il contesto, non
può venir esclusa a priori, per cui la
paziente riceve un trattamento con Nacetilcisteina secondo protocollo.
Vista la gravità del quadro, l’ulteriore
peggioramento al laboratorio (ALAT
massime a 5'412 U/L, ASAT 10'399
U/L, LDH 19'976 U/L) e l’aggravarsi
della funzione epatica malgrado risoluzione dell’instabilità emodinamica,
viene eseguita una biopsia epatica che
evidenzia necrosi centrolobulare (figura 1B-C con al centro vena centrolobulare) senza alterazioni dei campi portali
(non visibili nelle figure). In diagnosi differenziale una delle ipotesi più probabili rimane un danno tossico-farmacologico, in modo particolare legato alla
recente terapia con moxifloxacina o un
danno ischemico nell’ambito dello
shock settico riscontrato all’entrata.
A
B
C
Indica la diagnosi corretta:
a Fegato da stasi ematica cronica
secondaria a insufficienza cardiaca
b Sindrome di Budd-Chiari
c Epatite virale acuta
d Necrosi centrolobulare da ipoperfusione secondaria a shock settico
e Necrosi centrolobulare di origine
farmacologica
P. Cippà, M. Previsdomini, S. Crippa
73 DICEMBRE 2008
TRIBUNA MEDICA TICINESE
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Diagnosi
Necrosi centrolobulare da ipoperfusione secondaria a shock settico
Commento
La necrosi epatica centrolobulare
(NEC) è rappresentata dalla morte di
epatociti nella zona centrale del lobulo epatico (zona 3 di Rappaport),
intorno alla vena centrolobulare.
La NEC costituisce una lesione istologica di non frequente riscontro nella
pratica quotidiana, benché si possa
associare a situazioni relativamente
frequenti in ambito clinico; inoltre è
bene puntualizzare che l’anatomopatologo che valuta una biopsia epatica può trovarsi di fronte solo a lesioni iniziali di NEC (es. congestione o
necrosi parcellare degli epatociti) e
ciò può complicare e ampliare il ventaglio delle diagnosi differenziali.
Per questi motivi si impone la necessità che la biopsia venga corredata da
accurate informazioni cliniche del
paziente (anamnesi, obiettività, farmaci, esami di laboratorio ecc).
Ciò premesso, di fronte al quadro
istologico di necrosi confluente di
epatociti nella zona centrolobulare,
l’anatomo-patologo è portato a considerare le seguenti diagnosi differenziali:
- danno da disfunzioni vascolari
(diminuzione/ostruzione del ritorno venoso o ipoperfusione arteriosa del fegato);
- danno indotto da farmaci (es.
paracetamolo, cocaina ecc)
- epatite virale di tipo particolare
(febbre gialla, herpes virus, adenovirus, ecc.)
Questi quadri clinici ammettono zone
grigie anche dal punto di vista istopatologico e risulta essenziale pertanto valutare i differenti segni istologici nel loro insieme. Tuttavia, caratteristica comune di questi quadri, è il
prevalente interessamento della zona
centrolobulare rispetto agli spazi portali, i quali non dovrebbero mostrare
segni di infiammazione significativa.
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Danno da disfunzioni vascolari
Tra le disfunzioni vascolari che si
manifestano come diminuzione/ostruzione del ritorno venoso ci sono
la congestione venosa secondaria a
insufficienza cardiaca, la sindrome di
Budd-Chiari e la malattia veno-occlusiva.
L’insufficienza cardiaca destra comporta progressivo rallentamento del
ritorno venoso con conseguente
danno epatico rappresentato da marcata congestione sinusoidale nella
zona perivenulare associata, nelle
forme acute severe, a emorragie perivenulari e a necrosi epatocitaria che
si estende anche alla zona 2; a tale
danno, con il tempo, segue deposizione di collagene perisinusoidale.
La sindrome di Budd-Chiari, essendo
una vera e propria ostruzione del
ritorno venoso epatico, è correlata a
manifestazioni nella zona centrolobulare ancora maggiori rispetto al
quadro di cui sopra; in particolare si
osservano morte cellulare e imponenti stravasi di eritrociti negli spazi di
Disse; quest’ultimo fenomeno è
assente nel caso di insufficienza cardiaca destra.
La malattia veno-occlusiva è rappresentata da obliterazione delle venule
epatiche terminali da parte di piccoli
trombi di fibrina che condizionano
dapprima la formazione di edema e
stravasi ematici negli spazi di Disse in
zona 3. È un’entità rara soprattutto
alle nostre latitudini e appare più frequente in Jamaica, in parte
dell’Africa, in Medio-Oriente e in
India, probabilmente dovuta a ingestione di bevande contenenti alcaloidi tossici.
Tra le disfunzioni vascolari che si
manifestano come diminuzione della
perfusione arteriosa del fegato ricordiamo l’anossia secondaria a ipotensione/ipoperfusione e lo scompenso
cardiaco sinistro senza ipotensione.
L’anossia secondaria a ipotensione si
manifesta con necrosi ischemica
coagulativa degli epatociti prevalen-
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temente in zona 3 con conseguente
collasso delle trabecole. In accompagnamento si osservano macrofagi
contenenti pigmento lipofuscinico a
seguito della fagocitosi di epatociti
necrotici. Gli spazi portali non mostrano alterazioni significative in
senso infiammatorio.
Lo scompenso cardiaco sinistro senza
ipotensione produce dilatazione dei
sinusoidi e stravasi di eritrociti nella
zona perivenulare come conseguenza del danno anossico; pertanto
viene a riprodursi una lesione istologica già vista nella sindrome di BuddChiari, ma ciò che cambia è il meccanismo fisiopatologico.
Danno indotto da farmaci
Paracetamolo e cocaina sono certamente le molecole maggiormente
coinvolte nel danno epatico della
zona centrolobulare senza infiammazione significativa che possa pertanto
mimare il danno anossico.
In particolare il paracetamolo può
determinare necrosi ischemica di
epatociti perivenulari associata a collasso delle trabecole. Il danno, che si
manifesta 6-10 giorni dopo l’ingestione ad alte dosi (es. 10g), può
essere aggravato dalla contemporanea assunzione di alcool, il quale può
ridurre la dose tossica anche a meno
di 2g.
Epatite virale di tipo particolare
Alcuni tipi di epatite virale possono
provocare apoptosi di gruppi di epatociti in grado di mimare la necrosi
coagulativa vista nell’anossia; tuttavia
la necrosi è meno specificamente in
zona 3 e si associa anche a infiammazione portale e lobulare. Nel caso
di herpes-virus o adenovirus sono
usualmente presenti anche le tipiche
inclusioni nucleari.
Facendo riferimento al caso della
nostra paziente possiamo affermare
che le ipotesi cliniche poste in diagnosi differenziale trovano un valido
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riscontro nel quadro istopatologico.
La valutazione istologica della biopsia
evidenzia infatti un danno prevalentemente a carico della zona centrolobulare, caratterizzato da necrosi confluente in almeno il 30% del lobulo
con focale collasso delle trabecole; si
evidenzia anche lieve steatosi. Gli
spazi portali mostrano focalmente
alcuni neutrofili e non evidenziano
proliferazioni duttulari o fibrosi. Non
si osservano neanche ectasie sinusoidali, stravasi di eritrociti, microtrombi
o fibrosi perivenulare centrolobulare.
L’anatomo-patologo pertanto ha
potuto confermare la corrispondenza
del quadro istopatologico con le ipotesi cliniche favorendo un danno da
ipoperfusione nell’ambito dello
shock e rimandando all’anamnesi del
paziente la totale esclusione dell’ipotesi di abuso di paracetamolo.
Durante il ricovero, lo shock si conferma di natura settica, verosimilmente su una nuova polmonite che si
delinea durante l’ospedalizzazzione e
che evolve favorevolmente sotto
terapia mirata. Le transaminasi calano in modo repentino due giorni
dopo la risoluzione dello shock e la
funzione epatica recupera completamente. La paziente viene dimessa in
ristabilite condizioni generali dopo
alcune settimane.
P. Cippà1, M. Previsdomini1, S. Crippa2
1 Cure Intense - EOC-OSG, Bellinzona
2 Istituto Cantonale di Patologia, Locarno
Bibliografia
Cogger VC, Fraser R, Le Couterur DG. Liver
dysfunction and heart failure. Am J Cardiol
2003; 91:1399.
Bromer MQ, Black M. Acetaminophen hepatotoxicity. Clinics Liv Dis 2003; 7:351-367.
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