Morte cellulare

Morte cellulare
Morte cellulare
Necrosi
Apoptosi
“Omicidio” della cellula
“Suicidio” della cellula
Necrosi
é un “omicidio” , un processo passivo che la cellula
“subisce” in seguito ad un insulto esterno
é un processo solitamente abbastanza rapido e
incontrollabile
le reazioni che si verificano durante il processo
necrotico sono non sono “bloccabili” dall’interno
(modulazione di geni endogeni) ma solo
parzialmente dall’esterno (agenti famacologici o
inibitori di natura sintetica)
Il processo necrotico è caratterizzato da:
Produzione di Reactive Oxygen Species (ROS):
stress ossidativo
Diminuita produzione di ATP e deplezione del pool
cellulare di ATP
Difetti nell’omeostasi del calcio
Danno mitocondriale irreversibile
Difetti nella permeabilitá cellulare
Rigonfiamento cellulare e degli organelli con rottura
e lisi finale; frammentazione casuale del nucleo
e del DNA (carioressi e cariolisi)
I residui cellulari restano “in situ”, e vengono
eliminati lentamente, provocando una reazione
infiammatoria
La necrosi: morfologia del tessuto
Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette,
l’insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici:


Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto)

Prevale la denaturazione delle proteine;

Preservazione dei contorni cellulari per giorni;

Caratteristica della morte ipossica (miocardio);
Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il
formaggio)


Tipica del tubercolo
Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido)

Predomina la digestione enzimatica;

Perdita dei contorni cellulari;

Caratteristica del cervello.
Necrosi coagulativa e colliquativa
Generazione di ROS
• Prodotti durante il normale metabolismo
cellulare
• Normali funzioni di cellule specializzate
• Assorbimento di energia (p.es., radiazioni)
• Metabolismo di composti esogeni
Interazioni ROS-cellula
• Perossidazione dei lipidi di membrana
• Modificazioni ossidative delle proteine
• Lesioni nel DNA (ssDNA breaks)
Difese contro i ROS
• Antiossidanti (Vit A ed E, acido ascorbico,
glutatione)
• Produzione di proteine di deposito e trasporto
di ioni metallici (trasferrina, lattoferrina,
ceruloplasmina, ferritina)
• Enzimi “scavengers”:
– Catalasi, Superossido-dismutasi (SOD), Glutatione
perossidasi
Un esempio: l’acetaminofene
(paracetamolo)
• Tylenol/Tachipirina: over-the-counter drug, analgesico ed antipiretico
• Metabolismo epatico: una piccola quota é convertita dalle citocromo
P450 ossidasi epatiche ad un metabolita elettrofilo (N-acetylbenzochinoneimina), neutralizzato dal GSH in acido mercapturico.
• Intossicazione da Tylenol: il pool di GSH viene consumato, il metabolita
attacca proteine, acidi nucleici e lipidi, risultando in massiva necrosi
epatica (fatale in alcuni casi), che puó essere ridotta da massiccio impiego
di antiossidanti (acetil-cisteina).
Ischemia ed Ipossia
 Tra i vari tipi di danno cellulare, questo é il piú
diffuso e quindi clinicamente rilevante
 Nell’ipossia, la glicolisi anaerobica continua, mentre
nell’ischemia anche la glicolisi si interrompe:
l’ischemia quindi porta piú rapidamente a danno
irreversibile
 Esempio di danno ischemico: infarto miocardico da
occlusione di un’arteria coronaria
Acute Myocardial Infarction.
• 1 death every 36 seconds attributed
to cardiovascular disease in the US
• 1.3 million Americans will have
recurrent or new AMI (600,000
deaths /yr)
• Cost attributed to cardiovascular
disease: $430 Billion.
Le maggiori cause di ipossia/anossia
1.
2.
3.
4.
Interruzione della disponibilità di
ossigeno (mancanza O2 nell ’ aria o
ostruzione delle vie aeree);
Inibizione della ossigenazione nei
polmoni (malattie respiratorie);
Inadeguato trasporto di ossigeno
nell ’ apparato circolatorio (disordini
circolatori, ischemia);
inibizione della respirazione cellulare
(anemia; intossicazione da monossido
di carbonio)
Danno da ristabilimento dell’ ossigenazione post-ischemia
Generazione di ROS
Secondario alla generazione di ROS,
induzione di processi apoptotici e necrotici
da apertura del poro mitocondriale
Danni da infiammazione del tessuto riossigenato, con reclutamento di cellule
infiammatorie (granulociti/monociti)
contributo del danno da riperfusione
alle dimensioni dell’area infartuata
SOD contro danni ischemici
• Modello sperimentale: ratti sottoposti a
ripetuti episodi di ischemia-riperfusione
• Il danno ai vasi é notevolmente diminuito
dalla trasduzione delle cellule endoteliali con
adenovirus ingegnerizzati per la
iperespressione della SOD
Qual é il “punto di non ritorno”?
1.
Disfunzione mitocondriale
2. Alterata permeabilitá da danno
alle membrane cellulari
Una visione moderna del processo
necrotico
• Malgrado l’idea che la necrosi sia un processo di
morte cellulare “non-controllata”, evidenze
sperimentali stanno iniziando a suggerire che almeno
in alcuni casi questo tipo di processo dia un
contributo allo sviluppo ed alla omeostasi fisiologica
• Sono stati coniati diversi termini per descrivere
forme di morte cellulare non apoptotiche che però
presentano aspetti di “suicidio” cellulare:
– oncosi, necroptosi, autolisi...
Esistenza di circuiti genetici coinvolti nella
necrosi programmata
• geni i cui prodotti inducono una compromissione
generale dello stato bioenergetico
• geni i cui prodotti sono rilasciati nell’ambiente
extracellulare per indurre una risposta adattativa
(infiammazione, ecc.)
EVOLUZIONE DEL PROCESSO DI NECROSI (CHE SI ACCOMPAGNA
AD UNA REAZIONE DELL’ ORGANISMO) COME “SISTEMA DI
ALLARME”
Entità del danno influenza il tipo di
risposta cellulare
• Danno lieve-moderato: morte cellulare per
apoptosi, assenza di reazione infiammatoria,
risoluzione del quadro
• Danno moderato-forte: necrosi, induzione di
reazione per la prevista inefficienza della
risposta locale in assenza di aiuto (cellule
infiammatorie)
Damage-associated molecular pattern
molecules (DAMP)
• Di diverso tipo:
– proteine (HMGB1, heat shock proteins)
– metaboliti
• Rilasciati per diffusione durante la rottura della
membrana cellulare
• HMGB1:
– proteina nucleare, costituente la cromatina
– Cellule necrotiche: rilasciata, si lega ad un recettore
presente sui macrofagi (RAGE), attivando la produzione di
citochine infiammatorie