Farmaci ansiolitici e ipnotici

Farmaci ansiolitici
e ipnotici
Aspetti Generali
In questo capitolo verranno discussi la natura dell’ansia e i
farmaci utilizzati per il suo trattamento (farmaci ansiolitici)
e quelli per l’insonnia (farmaci ipnotici). Storicamente vi è
stata sovrapposizione tra questi due gruppi di farmaci, dal
momento che i farmaci ansiolitici di vecchio tipo spesso
causavano un certo grado di sedazione e di sonnolenza. I
farmaci ansiolitici più recenti hanno effetti sedativi molto
minori e sono stati introdotti nuovi farmaci ipnotici privi di
effetti ansiolitici specifici. Molti dei farmaci oggi utilizzati per
il trattamento dell’ansia erano stati sviluppati per il trattamento di altre patologie come la depressione e l’epilessia, per
le quali sono tuttora impiegati. Di seguito ci concentreremo
sul loro uso come ansiolitici. Tra i farmaci ansiolitici/ipnotici
classici, il gruppo più importante è rappresentato dalle benzodiazepine. Possibili nuovi approcci sono illustrati in breve.
Natura Dell’ansia
E Suo Trattamento
Le reazioni normali di paura scatenate da stimoli minacciosi
sono costituite da vari componenti tra i quali i comportamenti
difensivi, i riflessi autonomi, la veglia, lo stato di allerta, la
secrezione di corticosteroidi e le emozioni negative. Negli
stati d’ansia queste reazioni avvengono in anticipo, indipendentemente dagli eventi esterni. La distinzione tra uno stato
d’ansia “patologico” e uno “normale” non è di facile definizione, ma rappresenta il punto in cui i sintomi interferiscono con
le normali attività produttive. Il termine “ansia” si applica a
numerose patologie distinte. Per differenziare i disturbi d’ansia
e spiegare il motivo per cui differenti tipi d’ansia rispondono
in maniera diversa a farmaci differenti può essere utile distinguere tra (i) patologie nelle quali è coinvolta la sensazione
di paura (attacchi di panico e fobie) e (ii) patologie nelle
quali è coinvolto un più generico senso d’ansia (spesso catalogati come disturbo d’ansia generalizzato).
Le principali espressioni cliniche dell’ansia sono:
j
j
j
manifestazioni d’ansia generalizzate (uno stato d’ansia eccessiva senza nessuna ragione apparente o chiara)
fobia sociale (paura di stare con altre persone e interagire
con loro)
attacchi di panico (attacchi improvvisi di paura intensa che
si manifestano in associazione a sintomi somatici marcati,
come sudorazione, tachicardia, dolore toracico, tremore,
senso di soffocamento). Questi attacchi possono essere indotti anche in individui normali mediante infusione di latta-
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43
28
to sodico e si pensa che questa condizione abbia una componente genetica
j fobie (forti paure di oggetti o situazioni specifiche, come,
per esempio, i serpenti, gli spazi aperti, il volare)
j disturbo post-traumatico da stress (ansia causata da ricordi
di esperienze passate stressanti)
j disturbi ossessivo-compulsivi (comportamento rituale compulsivo indotto da ansia irrazionale; per esempio, paura di
essere contaminati).
Va, però, ricordato che il trattamento di queste manifestazioni
prevede generalmente un approccio psicologico in aggiunta alle
terapie farmacologiche. Negli ultimi dieci anni il trattamento
farmacologico dell’ansia è passato dall’uso di ansiolitici/ipnotici tradizionali (benzodiazepine e barbiturici) all’impiego di
una serie di farmaci utilizzati anche per altre patologie del SNC
(per esempio, farmaci antidepressivi, antiepilettici e antipsicotici) o di agonisti dei recettori 5-HT1A (per esempio, buspirone,
agonista parziale) privi di effetti ipnotici. Inoltre, le benzodiazepine, sebbene siano ansiolitici efficaci, presentano lo svantaggio di produrre effetti collaterali indesiderati come
l’amnesia e di indurre tolleranza e dipendenza fisica, nonché
di essere farmaci d’abuso. Inoltre sono inefficaci nel trattamento della depressione che spesso si accompagna all’ansia. Tuttavia, gli antidepressivi e il buspirone richiedono tre o più
settimane per manifestare un qualsiasi effetto terapeutico e devono essere assunti con costanza e per lunghi periodi, mentre le
benzodiazepine possono essere utili per quei pazienti che necessitano di un trattamento acuto in quanto riducono l’ansia entro
30 minuti e possono essere assunti “all’occorrenza”.
Valutazione Dell’attività
Ansiolitica
Modelli Animali D’ANSIA
Nell’uomo, in aggiunta alla componente soggettiva (emotiva)
dell’ansia, esistono effetti comportamentali e fisiologici misurabili, che possono essere riprodotti anche in modelli animali. In
termini biologici, l’ansia induce una particolare forma di inibizione comportamentale che si instaura in risposta a eventi ambientali nuovi che risultano minacciosi o dolorosi. Negli animali,
questo comportamento inibitorio può estrinsecarsi come immobilità o come soppressione di una risposta comportamentale,
quale quella di premere una barra per ottenere del cibo (si veda
oltre). Un ratto posto in un ambiente non familiare normalmente reagisce rimanendo immobile, anche se all’erta (soppressione comportamentale), per un certo periodo di tempo: un
atteggiamento che può rappresentare lo stato d’“ansia” causato 535
43
PARTE IV
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
da un ambiente estraneo. La somministrazione di farmaci ansiolitici riduce questa immobilità. Un altro modello molto utilizzato è il test del “labirinto a croce sollevata”. Due bracci della croce
sono chiusi e gli altri due hanno la parte terminale aperta. Normalmente i ratti passano gran parte del loro tempo nei bracci
chiusi, evitando quelli aperti (probabilmente perché timorosi di
cadere o di essere attaccati). La somministrazione di farmaci
ansiolitici prolunga il tempo che i ratti trascorrono nei bracci
aperti e aumenta il numero di ingressi nei medesimi, senza aumentare però l’attività motoria.
Possono anche essere utilizzati test di conflitto. Per esempio,
un ratto allenato a premere ripetutamente una barra per ottenere
del cibo di solito raggiunge un grado di risposta alto e costante.
Viene, quindi, introdotto un elemento di conflitto: a intervalli
preceduti da un segnale acustico, la pressione della barra causa
una punizione occasionale sotto forma di una scossa elettrica, che
si somma al premio, ossia al cibo. Normalmente, durante l’emissione del segnale sonoro il ratto cessa di premere la barra (inibizione comportamentale), evitando in tal modo lo shock. Il
farmaco ansiolitico limita questa inibizione, cosicché i ratti
continuano a premere la leva per avere il premio, nonostante la
“punizione” concomitante. Altri tipi di farmaci psicotropi e di
analgesici sono inefficaci. Ulteriori evidenze sperimentali hanno
confermato che gli ansiolitici sono in grado di modificare l’inibizione comportamentale causata da una situazione di conflitto e
non influenzano, invece, la soglia del dolore.
Alcuni di questi “modelli d’ansia” misurano la paura piuttosto che l’ansia generica che si verifica negli esseri umani in
assenza di stimoli specifici. Per sviluppare nuovi farmaci ansiolitici è importante disporre di test sperimentali sugli animali
che diano una buona indicazione della loro efficacia nell’uomo;
in quest’ottica sono stati compiuti sforzi considerevoli (si veda
Ramos, 2008).
nica di molti farmaci ansiolitici, anche se il trattamento con
un placebo è spesso in grado di determinare risposte altamente significative.
Un test analogo al test di conflitto descritto sopra che possa
essere utilizzato per l’uomo implica la sostituzione del cibo con
il denaro e l’uso di scosse elettriche graduali come punizione.
Come avviene per il ratto, la somministrazione di diazepam
aumenta la frequenza di pressione della barra per ricevere del
denaro durante i periodi in cui la punizione è attivata, sebbene,
tuttavia, i soggetti non riportino una differenza quantitativa del
dolore percepito in seguito alla scarica elettrica.
Farmaci Utilizzati
Nel Trattamento Dell’ansia
I principali gruppi di farmaci (si veda Hoffman e Mathew, 2008)
sono i seguenti.
j
j
Prove Sull’uomo
Sono stati sviluppati vari test per la valutazione dell’ansia,
basati su questionari standard per i pazienti. Per il monitoraggio dell’ansia si utilizzano anche reazioni cutanee galvaniche, una misurazione della secrezione di sudore. Sono
stati sviluppati test neuropsicologici per studiare deficit
emotivi e di attenzione associati alle reazioni indotte da
espressioni del viso e parole. Un’esperienza simile a un attacco di panico può essere indotta in molte persone mediante la respirazione di elevati livelli di CO2 (di norma una
respirazione prolungata di CO2 al 7,5% o una singola inalazione di CO2 al 35%). Tali test hanno confermato l’efficacia cli-
j
j
j
j
Determinazione dell’attività ansiolitica
j
j
j
536
Le prove comportamentali negli animali sono basate
sulla determinazione del grado di inibizione
di un comportamento (che si considera espressione dello stato
d’ansia) in risposta a un conflitto o a una novità.
Le prove nell’uomo per la valutazione di farmaci ansiolitici
utilizzano scale di valutazione psichiatrica o valutazioni
delle risposte autonome, come la risposta galvanica della pelle.
Prove come queste permettono di distinguere i farmaci
ansiolitici (benzodiazepine, buspirone ecc.) dai sedativi
(per esempio, barbiturici).
Antidepressivi (si veda il Capitolo 46). Gli inibitori selettivi
della ricaptazione della serotonina (5-HT) (SSRI; per esempio
fluoxetina, paroxetina e sertralina) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI; per esempio
venlafaxina) sono efficaci nel trattamento del disturbo d’ansia
generalizzato, delle fobie, dell’ansia sociale e del disturbo
post-traumatico da stress. Anche gli antidepressivi di vecchia
generazione (antidepressivi tricicli [TCA] e inibitori delle
monoaminossidasi [IMAO]) sono efficaci, ma gli effetti collaterali minori favoriscono l’uso degli SSRI. Questi farmaci
presentano l’ulteriore vantaggio di ridurre qualsiasi tipo di
depressione eventualmente associata allo stato d’ansia.
Benzodiazepine. Usate per trattare l’ansia in fase acuta. Quelle
usate per il trattamento dell’ansia hanno una lunga emivita
biologica (Tabella 43.1). Possono essere somministrate congiuntamente a un SSRI durante la fase di stabilizzazione del paziente. Alcuni dati suggeriscono che nei disturbi di panico la combinazione di una benzodiazepina con un SSRI sia più efficace
della somministrazione del solo SSRI.
Buspirone. Questo agonista parziale dei recettori 5-HT1A è
efficace nel disturbo d’ansia generalizzato ma inefficace per
il trattamento delle fobie o dell’ansia sociale.
Anche i farmaci antiepilettici (gabapentina, pregabalina,
tiagabina e valproato; si veda il Capitolo 44) sono efficaci
nella terapia del disturbo d’ansia generalizzato.
Alcuni antipsicotici atipici (si veda il Capitolo 45) come
l’olanzapina e il risperidone possono essere efficaci nel
disturbo d’ansia generalizzato e nel disturbo post-traumatico da stress, ma l’incidenza di effetti collaterali può essere
maggiore rispetto ad altri ansiolitici.
Antagonisti dei recettori b-adrenergici (per esempio, propranololo; si veda il Capitolo 14). Sono utilizzati nel trattamento di alcune forme d’ansia, soprattutto nei casi in cui i
sintomi come la sudorazione, il tremore e la tachicardia
possono creare problemi.1 La loro efficacia dipende dal
blocco delle risposte simpatiche periferiche, piuttosto che
da alcuni effetti centrali.
I b-bloccanti vengono spesso utilizzati da attori e musicisti per ridurre i sintomi
del timore da palcoscenico; il loro uso da parte dei giocatori professionisti di
biliardo per minimizzare il tremore è invece bandito in quanto antisportivo,
mentre negli sport di precisione, come il tiro con l’arco e il tiro al bersaglio, è
considerato dopante.
1
Farmaci ansiolitici e ipnotici
43
Tabella 43.1 Caratteristiche delle benzodiazepine nell’uomo
Farmaci
Emivita
del composto
originale (ore)
Metabolita
attivo
Emivita
del metabolita
(ore)
Durata
complessiva
di azione
Uso(i) principale(i)
Triazolam,a
midazolam
2-4
Derivato idrossilato
2
Ultra breve (< 6 ore)
Ipnotico
Il midazolam è usato come
anestetico endovenoso
Zolpidemb
2
No
—
Ultra breve (∼ 4 ore)
Ipnotico
Lorazepam,
oxazepam,
temazepam,
lormetazepam
8-12
No
—
Breve (12-18 ore)
Ansiolitico, ipnotico
Alprazolam
6-12
Derivato idrossilato
6
Media (24 ore)
Ansiolitico, antidepressivo
Nitrazepam
16-40
No
—
Media
Ipnotico, ansiolitico
Diazepam,
clorodiazepossido
20-40
Nordazepam
60
Lunga (24-48 ore)
Ansiolitico, miorilassante
Diazepam usato come
anticonvulsivante
Flurazepam
1
Desmetil flurazepam
60
Lunga
Ansiolitico
Clonazepam
50
No
—
Lunga
Anticonvulsivante, ansiolitico
(specialmente nella mania)
a
Il triazolam è stato ritirato dal commercio nel Regno Unito a causa degli effetti collaterali.
Lo zolpidem non è una benzodiazepina ma agisce in modo simile. Lo zopiclone è simile.
b
Farmaci Utilizzati NEL Trattamento
Dell’insonnia (Ipnotici)
Classi di farmaci ansiolitici e ipnotici
j
j
j
j
j
Benzodiazepine. Le benzodiazepine a breve durata di azione
(per esempio, lorazepam e temazepam) sono usate per il
trattamento dell’insonnia e hanno ridotti effetti postumi.
Zolpidem e zopiclone. Sebbene chimicamente differenti,
questi due sedativi a breve durata d’azione agiscono in modo
simile alle benzodiazepine. Sono privi di un’attività ansiolitica apprezzabile (si veda oltre).
Gli antistaminici2 (si veda il Capitolo 26; per esempio, difenidramina e prometazina) possono essere usati per indurre il sonno. Sono presenti nella composizione di numerosi farmaci da banco.
Miscellanea di altri farmaci (per esempio, cloralio idrato,
meprobamato e metaqualone). Non vengono più prescritti,
ma, poiché le abitudini terapeutiche sono dure a morire,
vengono ancora utilizzati, seppure occasionalmente.
Antidepressivi (Capitolo 46), antiepilettici (Capitolo 44), antipsicotici (Capitolo 45), antagonisti dei recettori b-adrenergici (Capitolo 14) e antistaminici (Capitolo 26) sono descritti
approfonditamente in altre sezioni di questo libro. Le modalità di azione degli SSRI nella riduzione dell’ansia sono accennate nella sezione dedicata al buspirone (si veda oltre). In
questo capitolo sono trattati soprattutto i farmaci impiegati
primariamente come ansiolitici e ipnotici.
Questo rappresenta un esempio interessante di come un effetto collaterale
inizialmente indesiderato (la sedazione non è gradita nel trattamento della
febbre da fieno) possa essere in seguito sfruttato a scopo terapeutico.
2
j
j
j
j
j
j
j
I farmaci antidepressivi (SSRI, SNRI, TCA e IMAO; si veda
il Capitolo 46) sono ansiolitici efficaci.
Le benzodiazepine sono usate per il trattamento di ansia
e insonnia in fase acuta.
Il buspirone è un agonista parziale dei recettori 5-HT1A
con attività ansiolitica ma scarso effetto sedativo.
Alcuni farmaci antiepilettici (per esempio, gabapentina,
pregabalina, tiagabina e valproato) hanno proprietà
ansiolitiche.
Alcuni antipsicotici atipici possono essere utili per trattare
alcune forme d’ansia, ma hanno significativi effetti
indesiderati.
Gli antagonisti dei recettori b-adrenergici sono utilizzati
principalmente per ridurre i sintomi fisici dell’ansia (tremori,
palpitazioni ecc.); non hanno effetto sulla componente
affettiva.
Gli antagonisti dei recettori H1 dell’istamina hanno effetti
sedativi.
Altri agenti (per esempio, cloralio idrato, metaqualone)
sono ancora utilizzati saltuariamente per trattare l’insonnia
(le benzodiazepine sono preferibili nella maggior parte
dei casi).
Benzodiazepine E Farmaci Correlati
▼ La prima benzodiazepina, il clordiazepossido, venne sintetizzata accidentalmente nel 1961; infatti, l’insolito anello eptatomico fu prodotto come
risultato di una reazione mal riuscita nei laboratori della Hoffman-La
Roche. La sua inaspettata attività farmacologica fu riconosciuta in seguito
537
43
PARTE IV
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
a una procedura di screening routinaria e le benzodiazepine divennero
rapidamente i farmaci più ampiamente prescritti della farmacopea.
La struttura chimica di base delle benzodiazepine è costituita da un
anello a sette atomi legati tra loro a formare un anello aromatico, con
quattro gruppi sostituenti principali che possono essere modificati senza
perdere l’attività. Sono stati sintetizzati e testati migliaia di composti e
circa una ventina sono oggi disponibili per l’impiego clinico; i più importanti sono elencati nella Tabella 43.1. Le loro attività farmacologiche sono
simili, sebbene sia presente un certo grado di selettività. Per esempio, alcuni, come il clonazepam, mostrano attività anticonvulsivante ed effetti
sedativi meno marcati. Da un punto di vista clinico, le differenze di tipo
farmacocinetico tra le varie benzodiazepine (si veda oltre) sono più importanti di quelle relative al profilo di attività. Sono stati scoperti farmaci,
come il flumazenil (si veda oltre), caratterizzati da una struttura simile,
che antagonizzano in modo specifico gli effetti delle benzodiazepine.
Il termine “benzodiazepina” si riferisce a una precisa struttura chimica.
Farmaci come lo zolpidem e lo zopiclone hanno una struttura chimica
differente e pertanto non sono benzodiazepine. Tuttavia, poiché si legano
agli stessi siti, spesso denominati “recettori per le benzodiazepine”, sono
descritti e riportati insieme a queste ultime.
Figura 43.1 Effetto di potenziamento
delle benzodiazepine e del clordiazepossido sull’azione
del GABA. I farmaci sono stati applicati mediante ionoforesi
a neuroni fatti crescere in coltura e derivanti dal midollo
spinale di topi, per mezzo di micropipette posizionate vicino
alle cellule. La membrana veniva iperpolarizzata a –90 mV e le
cellule caricate con Cl– tramite il microelettrodo di registrazione,
così gli aminoacidi inibitori (GABA e glicina, Gly), come
pure quelli eccitatori (glutammato, Glu), determinavano
depolarizzazione. L’effetto di potenziamento del diazepam
e del clordiazepossido è limitato alle risposte del GABA, mentre
quelle del glutammato e della glicina non vengono influenzate.
Con = controllo.
Meccanismo Di Azione
Le benzodiazepine agiscono selettivamente sui recettori GABAA
(si veda il Capitolo 37), i quali mediano la risposta sinaptica di
tipo inibitorio nel sistema nervoso centrale. Le benzodiazepine
aumentano la risposta al GABA attraverso la facilitazione dell’apertura del canale del cloro attivato da questo trasmettitore (si
veda la Figura 37.4). Si legano selettivamente a un sito regolatorio del recettore, distinto dai siti di legame per il GABA (si veda
oltre), e agiscono in maniera allosterica, aumentando l’affinità del
GABA per il recettore. Le registrazioni da singoli canali mostrano un aumento nella frequenza di apertura degli stessi quando
attivati da una certa concentrazione di GABA, ma nessun cambiamento nella conduttanza e nel tempo medio di apertura dei
singoli canali; tutto ciò è in accordo con la teoria di un effetto sul sito
di legame del GABA, piuttosto che con i meccanismi di apertura del canale. Le benzodiazepine non influenzano i recettori di altri
aminoacidi quali la glicina e il glutammato (Figura 43.1).
538
▼ Il recettore GABAA è un canale ionico attivato da ligando (si veda il
Capitolo 3) costituito da un aggregato pentamerico di subunità diverse, tra cui
le principali sono a, b e g (si veda il Capitolo 37). È in realtà opportuno
considerare il recettore GABAA come una famiglia di recettori, poiché esistono sei diversi sottotipi di subunità a, tre sottotipi di b e tre sottotipi di g.
Sebbene il numero potenziale di combinazioni sia quindi elevato, alcune
combinazioni sono predominanti nel cervello adulto (si veda il Capitolo 37).
Le varie combinazioni sono presenti in aree diverse del cervello, hanno
differenti funzioni fisiologiche e presentano sottili differenze nelle rispettive proprietà farmacologiche (si veda oltre). Le benzodiazepine si
legano nell’interfaccia tra le subunità a e g, ma solo ai recettori che contengono subunità g2 e a1, a2, a3 o a5. Per studiare i ruoli delle differenti subunità nei differenti effetti comportamentali indotti dalle benzodiazepine sono stati adottati due approcci genetici: knockout genetico e mutanti con perdita di funzione (si vedano Whiting, 2003; Reynolds, 2008).
Rispetto al knockout genetico l’approccio con mutanti con perdita di
funzione presenta il vantaggio di ridurre la probabilità di alterazioni
compensatorie nell’espressione di altre subunità. La mutazione di un
singolo aminoacido (istidina 101 o un suo equivalente) nella subunità
a elimina la possibilità di legame delle benzodiazepine. L’analisi comportamentale di diversi topi mutanti indica che i recettori contenenti a1 mediano l’effetto sedativo ma non quello ansiolitico delle benzodiazepine,
mentre i recettori contenenti a2 e a3 mediano l’effetto ansiolitico.
Il naturale passo successivo è stato quello di cercare di sviluppare farmaci selettivi per le singole subunità (si vedano Reynolds, 2008; Christmas
et al., 2008). Sfortunatamente questo approccio si è rivelato un compito
difficile, a causa della somiglianza strutturale tra i siti di legame delle
benzodiazepine presenti nelle differenti subunità a. È stato però possibile
sviluppare farmaci che, pur avendo ridotta selettività di legame per subunità, presentano differenti livelli di efficacia come agonisti dei recettori
che esprimono differenti subunità. L’efficacia selettiva verso recettori che
esprimono a2 e a3 può consentire di creare farmaci ansiolitici privi di
effetti collaterali come sedazione e amnesia. Composti di questo tipo sono
stati sviluppati (per esempio, MK-0343, TPA023) ma attualmente i dati a
disposizione sulla loro efficacia nell’uomo sono limitati. Il pagoclone,
segnalato come agonista a3 e agonista parziale a1, a2 e a5, ha effetti
sedativi o amnesici scarsi o nulli ed è in fase di sviluppo per il trattamento
degli attacchi di panico e della balbuzie.
In molti tessuti esistono siti periferici di legame per le benzodiazepine non associati a recettori per il GABA. Sono localizzati soprattutto sulle membrane mitocondriali. Per informazioni sulla
loro struttura e le loro funzioni si veda Veenman e Gavish (2006).
Effetti Farmacologici E Uso Clinico
I principali effetti delle benzodiazepine sono:
j
j
j
j
j
riduzione dell’ansia e dell’aggressività
induzione del sonno e sedazione
riduzione del tono e del coordinamento muscolari
effetto anticonvulsivante
amnesia anterograda.
Riduzione dell’ansia e dell’aggressività
Le benzodiazepine mostrano effetti ansiolitici nei test sugli
animali, come descritto sopra, ed esercitano anche un marcato
Farmaci ansiolitici e ipnotici
effetto di “ammansimento”, consentendo una più semplice
gestione degli animali.3 Se somministrate al membro dominante di una coppia di animali (per esempio, topi o scimmie) stabulati nella stessa gabbia, le benzodiazepine riducono il numero di
attacchi effettuati dal soggetto dominante e aumentano il numero di attacchi che esso subisce. Con la possibile eccezione dell’alprazolam, le benzodiazepine non hanno effetti antidepressivi
(si veda la Tabella 43.1). Le benzodiazepine possono paradossalmente determinare un aumento dell’irritabilità e dell’aggressività in alcuni individui. Questa risposta anomala sembra
essere particolarmente importante per il triazolam, un farmaco ad azione ultrabreve (ciò ha portato al suo ritiro dal commercio nel Regno Unito e in altri Paesi) ed è di norma più
comune con i composti a breve durata di azione. Si tratta probabilmente di una manifestazione della sindrome di astinenza
dalle benzodiazepine, che si manifesta con tutti questi farmaci
(si veda oltre), ma è più accentuata con i farmaci la cui azione
si riduce rapidamente.
Oggi le benzodiazepine sono usate principalmente per il
trattamento degli stati d’ansia acuti.
Induzione del sonno e sedazione
Le benzodiazepine diminuiscono il tempo necessario per addormentarsi e aumentano la durata totale del sonno, sebbene
questo secondo effetto si manifesti solo nei soggetti che normalmente dormono meno di 6 ore per notte. I farmaci con
durata di azione breve (per esempio, zolpidem o temazepam)
consentono di evitare pesanti effetti postumi al risveglio.
▼ Sulla base delle valutazioni elettroencefalografiche, si possono riconoscere vari stadi del sonno. Di particolare importanza, da un punto di vista
psicologico, sono la fase REM (rapid eye movement, rapidi movimenti
degli occhi), che è associata al sogno, e lo stadio a onde lente, che corrisponde al livello più profondo del sonno, quando il metabolismo e la secrezione degli steroidi surrenalici sono ai loro livelli più bassi e la produzione dell’ormone della crescita a quelli più alti (si veda il Capitolo 32).
La maggior parte dei farmaci ipnotici riduce la durata della fase REM,
sebbene le benzodiazepine la influenzino meno degli altri ipnotici, lo
zolpidem (si veda oltre) meno di tutti. L’interruzione artificiale della fase
REM causa irritabilità e ansia, anche se la quantità totale di sonno non è
ridotta e la fase REM perduta viene recuperata alla fine di tale esperimento grazie a un “fenomeno di rimbalzo”. Lo stesso tipo di rimbalzo nella
fase REM viene osservato alla fine di un periodo di somministrazione di
benzodiazepine o di altri ipnotici. La durata dello stadio di sonno a onde
lente è significativamente ridotta dalle benzodiazepine, sebbene la secrezione dell’ormone della crescita non ne sia influenzato.
La Figura 43.2 mostra il miglioramento del giudizio soggettivo
sulla qualità del sonno prodotto da una benzodiazepina e la
diminuzione rebound (di rimbalzo) alla fine di un periodo di
32 settimane di trattamento con il farmaco stesso. Si deve
sottolineare che, sebbene la tolleranza agli effetti obiettivi, come
la latenza del sonno, si instauri entro pochi giorni, questo avviene senza che il soggetto lo noti.
Tuttavia, attualmente le benzodiazepine sono consigliate solo
per brevi periodi di trattamento dell’insonnia. La tolleranza si
sviluppa dopo 1-2 settimane di uso continuativo e all’interruzione del trattamento possono insorgere insonnia di rimbalzo
e sindrome da astinenza (si veda oltre).
A seconda delle specie. I felini, in realtà, diventano più eccitabili, come un
collega di uno degli autori ha scoperto a sue spese quando ha cercato di sedare
una tigre dello zoo di Baltimora.
3
43
Figura 43.2 Effetti del trattamento a lungo termine
con benzodiazepine sulla qualità del sonno. In uno studio
condotto in doppio cieco, 100 pazienti con problemi
di sonno sono stati trattati con 5 mg di lormetazepam, 2 mg
di nitrazepam o con placebo ogni notte per 24 settimane;
il periodo di valutazione è stato preceduto e seguito da 4
settimane di placebo. È stato chiesto loro di determinare,
su una scala di valutazione soggettiva, la qualità del sonno
durante ogni notte e i risultati sono stati espressi come media di 5
giorni successivi di valutazione. Il miglioramento della qualità
del sonno è stato mantenuto durante le 24 settimane di prova
ed è stato seguito da un peggioramento rebound del sonno
al termine del periodo di prova. (Da: Oswald I et al., 1982,
Br Med J 284: 860-864.)
Le benzodiazepine sono usate anche come premedicazione
prima di un intervento chirurgico (sia medico sia odontoiatrico).
In tali circostanze le loro proprietà ansiolitiche, sedative e
amnesiche possono essere vantaggiose. Il midazolam per via
endovenosa può essere usato per indurre l’anestesia (si veda il
Capitolo 40).
Riduzione del tono muscolare
Le benzodiazepine riducono il tono muscolare attraverso
un’azione centrale sui recettori GABAA principalmente a livello del midollo spinale.
L’aumento del tono muscolare è una caratteristica comune
degli stati d’ansia nell’uomo e potrebbe contribuire alla comparsa di vari tipi di dolore, come la cefalea, che spesso provocano problemi ai pazienti ansiosi. L’effetto rilassante delle
benzodiazepine potrebbe, quindi, essere clinicamente utile.
Sembra verosimile che si verifichi una riduzione del tono muscolare senza un’apprezzabile perdita di coordinazione. Tuttavia, con la somministrazione per via endovenosa nell’anestesia
e in casi di overdose quando si fa abuso di questi farmaci, può
verificarsi ostruzione delle vie aeree. Gli altri usi clinici dei
miorilassanti sono discussi nel Capitolo 13.
Effetti anticonvulsivanti
Tutte le benzodiazepine hanno dimostrato un’attività anticonvulsivante negli esperimenti sugli animali. Questi farmaci sono
molto efficaci contro le convulsioni indotte chimicamente con
pentilentetrazolo, bicucullina e altri farmaci simili, i quali
agiscono bloccando i recettori GABAA (si vedano i Capitoli 37
e 44) ma hanno minori effetti sulle convulsioni indotte elet539
tricamente.
43
PARTE IV
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Il clonazepam (si veda sopra) è utilizzato nel trattamento
dell’epilessia (si veda il Capitolo 44), così come il diazepam,
somministrato per via rettale nei bambini in caso di attacchi
epilettici acuti e per via endovenosa per bloccare le convulsioni potenzialmente letali nello status epilepticus. Si sviluppa
tolleranza agli effetti anticonvulsivanti delle benzodiazepine
(si veda oltre).
Amnesia anterograda
Le benzodiazepine deprimono la capacità di memorizzare
eventi vissuti mentre si è sotto la loro influenza, un effetto che
non si osserva con altri depressori del SNC. Grazie alle benzodiazepine, quindi, si possono effettuare interventi chirurgici
di lieve entità o procedure invasive senza lasciare ricordi negativi. Il flunitrazepam (meglio noto al pubblico come Rohypnol, uno dei suoi nomi commerciali) è tristemente noto
come “droga dello stupro”, in quanto le vittime spesso hanno
difficoltà a ricordare esattamente che cosa sia successo durante l’aggressione.
Si ritiene che l’amnesia sia dovuta al legame delle benzodiazepine con i recettori GABAA contenenti la subunità a5. I topi
a5 knockout manifestano un fenotipo caratterizzato da apprendimento e memoria potenziati. Ciò rende verosimile la possibilità che un agonista inverso selettivo per la subunità a5 (si veda
oltre per la descrizione generale dell’agonismo inverso dei siti
di legame per le benzodiazepine) possa potenziare la memoria.
vengono assorbite più lentamente. Le benzodiazepine si legano fortemente alle proteine plasmatiche e l’elevata liposolubilità causa, per molte di esse, l’accumulo graduale nel tessuto
adiposo. Le benzodiazepine vengono normalmente somministrate per via orale, ma anche per via endovenosa (per esempio,
il diazepam nello status epilepticus, il midazolam nell’anestesia). L’iniezione intramuscolare spesso determina un assorbimento lento.
Tutte le benzodiazepine sono metabolizzate e, poi, eliminate sotto forma di coniugati glucoronati nelle urine. Le varie
molecole presentano notevoli differenze nella durata di azione
e possono essere approssimativamente suddivise in composti
a breve, media e lunga durata di azione (si veda la Tabella 43.1).
La durata di azione ne influenza l’impiego. I composti a breve
durata di azione sono utili come ipnotici con ridotti effetti residui al risveglio, mentre quelli a lunga durata di azione sono
maggiormente adatti come ansiolitici e anticonvulsivanti.
Numerose sono le benzodiazepine convertite in metaboliti attivi come N-desmetildiazepam (nordazepam), che ha un’emivita di circa 60 ore, e ciò rende conto della tendenza di molte
benzodiazepine a causare effetti cumulativi e postumi prolungati quando vengono somministrate ripetutamente. I composti
a breve durata sono quelli che vengono metabolizzati direttamente per coniugazione con l’acido glucuronico. La Figura
43.3 mostra il graduale aumento e la lenta scomparsa del
nordazepam dal plasma in soggetti ai quali è stato somministrato il diazepam ogni giorno per 15 giorni.
Esiste un mediatore endogeno
simile alle benzodiazepine?
▼ Nonostante i notevoli sforzi scientifici, la domanda sull’esistenza o meno
di ligandi endogeni per i recettori delle benzodiazepine, la cui funzione
sarebbe quella di regolare l’azione del GABA, rimane senza risposta.
Il fatto che l’antagonista flumazenil produca risposte sia in vivo sia in
vitro in assenza di qualsiasi benzodiazepina esogena è spesso citato a sostegno di un’attivazione costante del recettore delle benzodiazepine mediante ligando(i) endogeno(i). Sebbene il flumazenil sia stato in origine
descritto come antagonista (si veda oltre), è possibile che esso agisca come
agonista o agonista inverso su alcuni sottotipi di recettori GABAA (in base
alla subunità a presente) o in alcune condizioni patologiche nelle quali i
recettori GABAA risultino essere modificati.
Sono state isolate numerose molecole che agiscono sui recettori per le
benzodiazepine, tra cui le b-carboline (per esempio, l’etil-b-carbolina-3carbossilato, bCCE), strutturalmente correlate al triptofano, e l’inibitore
di legame del diazepam, un peptide di 10-kDa. Rimane da stabilire se
queste molecole siano presenti nel cervello o siano generate durante i
processi coinvolti nella loro estrazione dai tessuti. È interessante notare
che sia bCCE sia l’inibitore di legame del diazepam esercitano un effetto
opposto rispetto alle benzodiazepine, in quanto sono agonisti inversi e
inibiscono l’apertura del canale del cloro da parte del GABA e, nell’animale,
hanno complessivamente effetti ansiogeni e proconvulsivanti. È stato inoltre
supposto che le benzodiazepine stesse possano essere naturalmente presenti
nel cervello, ma l’origine di tali composti e le modalità della loro biosintesi
rimangono incerte. Attualmente non esiste un consenso generale sull’identità
e sulla funzione degli eventuali ligandi endogeni del recettore per le benzodiazepine. Altri modulatori endogeni possibili dei recettori GABAA comprendono i metaboliti degli steroidi, ma questi si legano in un sito differente
rispetto a quello delle benzodiazepine (si veda il Capitolo 40).
Aspetti Farmacocinetici
Le benzodiazepine sono ben assorbite quando somministrate
per via orale e di solito il picco plasmatico viene raggiunto
540
entro 1 ora circa. Alcune (per esempio, oxazepam e lorazepam)
▼ L’età influenza l’entità delle reazioni ossidative più di quello delle
reazioni di coniugazione. Pertanto, l’effetto delle benzodiazepine a lunga
durata di azione tende ad aumentare con l’età ed è frequente l’insorgenza
subdola di sonnolenza e confusione mentale dovuta a questa ragione.4
Effetti Indesiderati
Gli effetti indesiderati possono essere suddivisi in:
j
j
j
effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acuto
effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso
terapeutico
tolleranza e dipendenza.
Tossicità acuta
Una somministrazione acuta di benzodiazepine in dosi eccessive è nettamente meno pericolosa della maggior parte degli
altri farmaci ansiolitici/ipnotici e, considerato che questi farmaci vengono utilizzati nei tentativi di suicidio, questo aspetto
rappresenta un importante vantaggio.
In caso di sovradosaggio, le benzodiazepine causano un sonno
prolungato, senza una depressione seria della funzione respiratoria o cardiovascolare. Tuttavia, in presenza di altri depressori del
SNC, in modo particolare l’alcol, le benzodiazepine possono
causare una depressione respiratoria grave, che può diventare
letale. Si tratta di un problema frequente quando le benzodiazepine sono usate a scopo “ricreativo” (si vedano i Capitoli 48 e
58). La disponibilità di un antagonista efficace, come il flumazenil, consente di bloccare gli effetti del sovradosaggio acuto,5
All’età di 91 anni, la nonna di uno degli autori che aveva assunto regolarmente
per anni il nitrazepam per curare l’insonnia cominciò a diventare sempre più
smemorata e a manifestare comportamenti “strani”. Fu sufficiente l’attenta
visita di un medico generico per diagnosticare il problema. L’interruzione della
prescrizione del nitrazepam produsse un subitaneo miglioramento.
4
Farmaci ansiolitici e ipnotici
43
Figura 43.3 Farmacocinetica del diazepam nell’uomo. (A) Concentrazioni di diazepam e nordazepam dopo una singola dose orale
o per via endovenosa. Si noti la scomparsa molto lenta di entrambe le sostanze dopo le prime 20 ore. (B) Accumulo di nordazepam
durante 2 settimane di somministrazione giornaliera di diazepam, e successivo lento declino (emivita di circa 3 giorni)
dopo la sospensione della somministrazione di diazepam. (Da: Kaplan SA et al., 1973, J Pharmacol Sci 62: 1789.)
possibilità preclusa per la maggior parte degli altri depressori
del SNC.
Effetti collaterali durante l’uso terapeutico
I principali effetti collaterali delle benzodiazepine sono la sonnolenza, uno stato di confusione, l’amnesia e il ridotto coordinamento motorio, che limitano considerevolmente le capacità manuali
come quella necessaria alla guida di autovetture. Le benzodiazepine aumentano l’effetto deprimente di altri farmaci, incluso
l’alcol, in modo più che additivo. La lunga e imprevedibile durata di azione di molte benzodiazepine ha un ruolo importante per
la comparsa degli effetti collaterali. I farmaci a lunga durata di
azione, come il nitrazepam, non sono più utilizzati come ipnotici
e anche composti a durata di azione più breve, quale il lorazepam,
possono produrre una sostanziale inibizione del “giorno dopo”
delle prestazioni lavorative e delle capacità di guida.
Tolleranza e dipendenza
La tolleranza (ossia un graduale aumento della dose necessaria
a produrre l’effetto richiesto) si verifica con tutte le benzodiazepine, così come la dipendenza, che rappresenta il loro principale problema. Queste caratteristiche sono condivise da altri
sedativi. La tolleranza sembra indotta da modificazioni recettoriali, anche se il meccanismo non è stato ancora del tutto
chiarito (si veda Wafford, 2005).
A livello del recettore, il grado di tolleranza sarà determinato
sia dal numero di recettori occupati (ovvero, dal dosaggio) sia
dalla durata di occupazione degli stessi (che può variare in base
all’uso terapeutico). Pertanto, una marcata tolleranza si instaura
quando le benzodiazepine sono usate in modo continuo per il
trattamento dell’epilessia, mentre una tolleranza minore si sviluppa nei confronti dell’effetto di induzione del sonno quando il
Nella pratica clinica, i pazienti di solito vengono lasciati smaltire questi
effetti a causa del rischio di crisi epilettiche in seguito alla somministrazione
di flumazenil; tuttavia, questo farmaco può essere utile nella diagnostica, per
escludere il coma secondario indotto da altre cause.
5
paziente non assume il farmaco durante il giorno. Non è chiaro
a quale livello si sviluppi la tolleranza all’effetto ansiolitico. Le
benzodiazepine producono dipendenza e, come detto sopra,
ciò rappresenta il problema principale. Nei soggetti normali e
nei pazienti, la brusca interruzione del trattamento con benzodiazepine dopo settimane o mesi causa un aumento d’ansia di
rimbalzo, insieme a tremore, vertigini, tinnito, perdita di peso
e disturbi del sonno a causa dell’aumento della fase REM. Si
consiglia una sospensione graduale delle benzodiazepine
mediante la riduzione progressiva della dose. Sebbene gli
animali mostrino solo una debole tendenza all’autosomministrazione di benzodiazepine, la sospensione del trattamento
dopo somministrazione cronica causa sintomi di dipendenza
fisica, in modo particolare nervosismo, tremore, perdita di
appetito e, in alcuni casi, convulsioni.6 La sindrome da astinenza sia nell’animale sia nell’uomo è più lenta a instaurarsi
rispetto a quanto si osserva con gli oppioidi, probabilmente a
causa dell’emivita plasmatica più lunga della maggioranza
delle benzodiazepine. Con il diazepam, i sintomi di astinenza
possono manifestarsi anche dopo 3 settimane. Le benzodiazepine a breve durata di azione causano una più brusca comparsa della sindrome da astinenza. Con il triazolam, un farmaco
con una durata di azione molto breve che non viene più utilizzato, l’astinenza si verifica in poche ore, anche dopo una singola dose, causando, quando utilizzato come ipnotico, insonnia
nelle prime ore del mattino e ansia durante il giorno.
La sospensione dell’assunzione di benzodiazepine è resa
difficile dall’insorgere di sintomi di dipendenza fisica e psicologica, sebbene la grave dipendenza psicologica (craving,
più duratura della sindrome di dipendenza fisica) che si instaura rapidamente con molti farmaci di abuso (si veda il
Capitolo 48) non costituisce un reale problema nel caso delle
benzodiazepine.
I sintomi da astinenza possono essere più severi. Un parente di uno degli autori,
cui era stato suggerito di interrompere l’assunzione di benzodiazepine dopo
vent’anni, cominciò a soffrire di allucinazioni e un giorno strappò via tutte le
tende, convinto che stessero bruciando.
6
541
43
PARTE IV
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Benzodiazepine
j
j
j
j
j
j
j
j
j
Agiscono legandosi a siti regolatori specifici situati
sul recettore GABAA, potenziando così l’effetto inibitorio
del GABA. In regioni cerebrali diverse esistono vari sottotipi
del recettore GABAA che differiscono nei loro effetti funzionali.
Le benzodiazepine ansiolitiche sono agonisti di questo sito
regolatorio. Altre benzodiazepine (per esempio, flumazenil)
sono agonisti inversi deboli o antagonisti e prevengono
le azioni delle benzodiazepine ansiolitiche. Altri agonisti
inversi (non utilizzati in clinica) sono ansiogeni.
Gli effetti ansiolitici sono mediati dai recettori GABAA
che contengono le subunità a2 o a3, mentre la sedazione
da quelli che contengono la subunità a1.
Le benzodiazepine causano:
j riduzione dell’ansia e dell’aggressività
j sedazione, determinando un miglioramento dell’insonnia
j rilasciamento muscolare e perdita della coordinazione
motoria
j soppressione delle convulsioni (effetto antiepilettico)
j amnesia anterograda.
Le differenze nel profilo farmacologico delle varie
benzodiazepine sono minime; il clonazepam sembra avere
maggiore attività anticonvulsivante rispetto agli altri suoi effetti.
Le benzodiazepine sono attive per via orale e differiscono
principalmente per la durata della loro azione. Gli agenti
a breve durata di azione (per esempio, lorazepam
e temazepam, con emivita di 8-12 ore) vengono
metabolizzati a composti inattivi e sono utilizzati
prevalentemente come induttori del sonno. Alcuni agenti
a lunga durata di azione (per esempio, diazepam
e clordiazepossido) vengono convertiti in metaboliti attivi
a lunga durata di azione (nordazepam).
Alcuni sono utilizzati per via endovenosa, per esempio
il diazepam nello status epilepticus e il midazolam
in anestesia.
Lo zolpidem è un farmaco a breve durata di azione;
non è una benzodiazepina, ma agisce in modo analogo
ed è utilizzato come ipnotico.
Le benzodiazepine sono relativamente sicure in caso
di sovradosaggio. I principali svantaggi sono l’interazione
con l’alcol, gli effetti residui di lunga durata e lo sviluppo
di dipendenza (caratteristica sindrome da astinenza
alla sospensione dell’uso).
Antagonisti E Agonisti Inversi
del recettore per le Benzodiazepine
Gli antagonisti competitivi dei recettori per le benzodiazepine
sono stati scoperti nel 1981 e, tra questi, il composto più noto
è il flumazenil. In origine si pensava che questo farmaco fosse
privo di effetti sul comportamento o sulle convulsioni indotte
da farmaci, se somministrato da solo; successivamente, però, si
è scoperto che possedeva una certa attività “ansiogena” e proconvulsivante. Il flumazenil può essere utilizzato per antagonizzare il sovradosaggio di benzodiazepine (normalmente
usato solo se la respirazione è gravemente compromessa) o per
invertire l’effetto delle benzodiazepine come il midazolam,
usato per procedure chirurgiche minori. Il flumazenil agisce
rapidamente ed efficacemente quando somministrato per via
iniettiva, ma la sua azione dura solo 2 ore circa, per cui la
sonnolenza tende a ritornare. Può essere utilizzato per trattare
pazienti comatosi in cui si sospetta un’overdose da benzodia542
zepine. Nei pazienti trattati con flumazenil, raramente si hanno
Figura 43.4 Modello di interazione benzodiazepine/ recettore
per il GABA. Si ritiene che agonisti, antagonisti e agonisti inversi
delle benzodiazepine si leghino a un sito sul recettore del GABA
diverso dal sito di legame del GABA stesso. Esiste un equilibrio
conformazionale tra gli stati in cui il recettore delle benzodiazepine
si trova nella sua conformazione in grado di legare l’agonista (A)
e in quella in grado di legare l’agonista inverso (B). In quest’ultimo
stato, il recettore del GABA presenta un’affinità molto ridotta
per il GABA; di conseguenza, il canale del cloro rimane chiuso.
convulsioni, che invece sono più comuni nei pazienti che ricevono antidepressivi triciclici (si veda il Capitolo 46). Studi
clinici controllati non hanno confermato che il flumazenil migliori lo stato mentale di pazienti con grave patologia epatica
(encefalopatia epatica) e intossicazione da alcol, sebbene gli
agonisti inversi parziali sembrino efficaci nei modelli animali
di encefalopatia epatica (Ahboucha e Butterworth, 2005).
▼ Il termine agonista inverso (si veda il Capitolo 2) si applica a quei farmaci che si legano ai recettori per le benzodiazepine ed esercitano effetti
opposti a quelli delle benzodiazepine convenzionali, scatenando ansia e
convulsioni. bCCE, l’inibitore del legame del diazepam (si veda sopra) e
alcuni analoghi delle benzodiazepine agiscono come agonisti inversi.
È possibile (Figura 43.4) spiegare queste complessità in termini di modello
a due stati discusso nel Capitolo 2, ipotizzando che il recettore delle benzodiazepine esista in due diverse conformazioni, soltanto una delle quali (A)
può legarsi alle molecole di GABA e aprire il canale del cloro; l’altra conformazione (B), invece, non può legare il GABA. Normalmente, quando
non è presente nessun ligando per il recettore delle benzodiazepine, si stabilisce un equilibrio tra queste due conformazioni; la sensibilità al GABA è
presente, ma sottomassimale. Si ritiene che gli agonisti dei recettori per le
benzodiazepine (per esempio, il diazepam) si leghino preferibilmente al
recettore in conformazione A, spostando così l’equilibrio in favore di A e
aumentando la sensibilità al GABA. Gli agonisti inversi si legano selettivamente al recettore con conformazione B e determinano l’effetto opposto.
Gli antagonisti competitivi si legherebbero in maniera uguale ad A e B e, di
Farmaci ansiolitici e ipnotici
conseguenza non sarebbero in grado di modificare l’equilibrio conformazionale, ma antagonizzerebbero l’effetto sia degli agonisti sia degli agonisti
inversi.
Buspirone
Il buspirone è usato per il trattamento del disturbo d’ansia
generalizzato. Non è efficace nel controllo degli attacchi di
panico o negli stati severi d’ansia.
Il buspirone è un agonista parziale dei recettori 5-HT1A (si
veda il Capitolo 15) e si lega anche ai recettori per la dopamina, ma è probabile che le sue azioni correlate alla 5-HT siano
importanti in relazione alla soppressione dell’ansia, poiché
composti simili, approvati solo per uso sperimentale (per
esempio, l’ipsapirone e il gepirone), che sono altamente selettivi per i recettori della 5-HT1A, mostrano un’attività ansiolitica simile negli animali da esperimento (si veda Traber e
Glaser, 1987). Tuttavia, il buspirone impiega giorni o settimane per indurre i suoi effetti nell’uomo, suggerendo un meccanismo di azione più complesso della semplice attivazione dei
recettori 5-HT1A. Anche gli effetti ansiolitici degli SSRI si
manifestano dopo un certo periodo di assunzione.
I recettori 5-HT1A sono espressi sul corpo cellulare e sui
dendriti dei neuroni contenenti 5-HT, dove agiscono come
autorecettori inibitori; sono espressi anche su altri tipi di neuroni (per esempio, neuroni noradrenergici del locus caeruleus)
dove, insieme ad altri tipi di recettori 5-HT (si veda il Capitolo 38), mediano le azioni postsinaptiche della 5-HT. I recettori postsinaptici 5-HT1A sono altamente espressi all’interno dei
circuiti cortico-limbici coinvolti nel comportamento emotivo.
Secondo una delle teorie sulle modalità di induzione dell’effetto ansiolitico ritardato del buspirone e degli SSRI, nel
tempo questi farmaci inducono desensibilizzazione degli autorecettori 5-HT1A somatodendritici, determinando un’aumentata eccitazione dei neuroni serotoninergici e un rilascio
incrementato di 5-HT.
Questo spiegherebbe anche perché nelle prime fasi del
trattamento con questi farmaci l’ansia può peggiorare a causa
dell’attivazione iniziale degli autorecettori 5-HT1A e dell’inibizione del rilascio di 5-HT. In base a questa teoria di desensi-
Antidepressivi e agonisti dei recettori
5-HT1A usati come farmaci ansiolitici
j
j
j
Gli effetti ansiolitici si manifestano dopo giorni o settimane.
Antidepressivi (SSRI, SNRI, TCA e IMAO; si veda
il Capitolo 46):
j efficaci nel trattamento del disturbo d’ansia
generalizzato, delle fobie, delle fobie sociali e del disturbo
post-traumatico da stress
j possono inoltre ridurre la depressione associata all’ansia.
Il buspirone è un potente agonista parziale dei recettori
5-HT1A:
j è efficace nel trattamento dell’ansia generalizzata
ma non delle fobie
j gli effetti collaterali appaiono meno problematici rispetto
a quelli indotti dalle benzodiazepine; includono vertigini,
nausea, cefalea, ma non sedazione né perdita
di coordinazione.
43
bilizzazione recettoriale è possibile prevedere che un
antagonista 5-HT1A in grado di bloccare rapidamente l’azione
della 5-HT sugli autorecettori 5-HT1A e quindi di aumentare
rapidamente il rilascio di 5-HT potrebbe comportarsi da ansiolitico con inizio dell’effetto non ritardato. Sono stati sviluppati farmaci con proprietà combinate di antagonisti 5-HT1A e di
SSRI, ma si sono rivelati inefficaci sull’uomo, forse perché
bloccano sia gli autorecettori 5HT1A sia i recettori postsinaptici, con quest’ultimo effetto che annulla i benefici del primo.
Elevati livelli di 5-HT possono altresì indurre altri adattamenti postsinaptici. I recettori 5-HT2 sono stati oggetto di particolare interesse e la loro downregulation potrebbe essere
importante per determinare l’azione ansiolitica. Farmaci che
agiscono come antagonisti dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 sono
oggetto di studi clinici per il trattamento dell’ansia.
Il buspirone inibisce l’attività dei neuroni noradrenergici
del locus coerulus (si veda il Capitolo 38) con conseguenti
effetti sulle reazioni di allerta. Questo farmaco presenta effetti collaterali piuttosto diversi da quelli delle benzodiazepine, esso non causa sedazione o incoordinazione motoria, non
provoca tolleranza, né dà origine alla sindrome d’astinenza.
I suoi effetti collaterali principali comprendono nausea,
vertigini, cefalea e irrequietezza, che generalmente sembrano
meno gravi rispetto agli effetti collaterali delle benzodiazepine. Il buspirone non sopprime la sindrome d’astinenza da
benzodiazepine, presumibilmente poiché agisce mediante un
meccanismo differente.
Pertanto, al passaggio dal trattamento con benzodiazepine
a quello con buspirone, occorre comunque ridurre in modo
graduale il dosaggio delle prime (si veda sopra).
Altri Farmaci Con Potenziale
Attività Ansiolitica
In aggiunta ai meccanismi che coinvolgono il GABA e la 5-HT
discussi precedentemente, molti altri trasmettitori e ormoni
sono implicati nei disturbi d’ansia e negli attacchi di panico,
in modo particolare noradrenalina, glutammato, fattore rilasciante la corticotropina, colecistochinina (CCK), sostanza P,
neuropeptide Y, galanina, oressine e neurosteroidi.
Sono in fase di studio farmaci ansiolitici che abbiano queste
sostanze come bersaglio, ma ad oggi nessuno è disponibile per
uso clinico (si vedano Christmas et al., 2008; Mathew et al.,
2009).
Uso clinico dei farmaci come ansiolitici
j
j
j
Oggi gli antidepressivi sono i principali farmaci usati
nel trattamento dell’ansia. Il loro effetto si manifesta
lentamente (>2 settimane). Efficaci contro la maggior parte
delle forme d’ansia.
Le benzodiazepine sono oggi largamente utilizzate
per attenuare le forme gravi e disabilitanti d’ansia in fase
acuta o nelle prime fasi di trattamento con antidepressivi
prima che questi inizino ad avere effetto.
Il buspirone (agonista parziale 5-HT1A) presenta effetti
collaterali differenti da quelli indotti dalle benzodiazepine
e un potenziale d’abuso molto inferiore. Il suo effetto
si manifesta lentamente (>2 settimane).
543
43
PARTE IV
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Uso clinico degli ipnotici (“pastiglie per dormire”)
j
j
j
j
544
La causa dell’insonnia dovrebbe essere stabilita prima
della somministrazione di farmaci ipnotici. Le cause comuni
comprendono l’alcol o un uso scorretto di altri farmaci
(si veda il Capitolo 48) e disordini fisici o psichiatrici
(soprattutto la depressione).
Gli antidepressivi triciclici (si veda il Capitolo 46) causano
sonnolenza, quindi si può ottenere un duplice effetto
se questi farmaci vengono assunti la sera da pazienti
depressi con disturbi del sonno.
Il trattamento ottimale dell’insonnia cronica è spesso ottenibile
con un cambiamento del comportamento
(per esempio, un aumento dell’esercizio fisico e il rimanere
svegli durante il giorno), piuttosto che con l’uso di farmaci.
Le benzodiazepine dovrebbero essere utilizzate solo
per trattamenti di breve durata (<4 settimane) e nei casi
j
di insonnia grave. I farmaci ipnotici possono essere utili
per poche notti quando sussistono circostanze temporanee
che causano insonnia, come il ricovero in ospedale, il fuso
orario o il dover affrontare un problema imminente.
I farmaci utilizzati per il trattamento dell’insonnia includono:
j benzodiazepine (per esempio, temazepam, nitrazepam)
e farmaci correlati (per esempio, zolpidem, zopiclone)
che agiscono anche sui recettori delle benzodiazepine
j cloralio idrato e triclofos, che fino a qualche tempo
fa erano usati nei bambini, mentre ora solo raramente
j antistaminici sedativi (per esempio, prometazina,
difenidramina), che causano sonnolenza (si veda
il Capitolo 26) e sono utilizzati per l’insonnia occasionale.
Possono compromettere il rendimento il giorno successivo
all’uso.