FARMACI IPNOTICI E ANSIOLITICI Disturbi d`ansia Si tratta di

FARMACI IPNOTICI
E
ANSIOLITICI
Disturbi d’ansia
Si tratta di patologie psichiatriche caratterizzate da
ansia di intensità forte ed ingiustificata con conseguenze
invalidanti.
Distinguiamo:
• Disturbo d’ansia generalizzato (GAD), caratterizzato
da eccessiva ed ingiustificata ansia che si manifesta
costantemente su tempi lunghi.
• Disturbo da attacco di panico (DAP), caratterizzato
da episodi di ansia molto intensi con tachicardia e
tachipnea
• Disturbo post-traumatico da stress; si manifesta
spesso
dopo
un
trauma
importante
ed
è
caratterizzato da intorpidimento generalizzato, con
incubi e reazioni eccessive
• Disturbo ossessivo-compulsivo; è caratterizzato da
comportamenti ripetitivi legati ad ossessioni del
soggetto
• Fobie sociali o semplici; si tratta di reazioni di
paura ingiustificate a certe situazioni che si
manifestano in maniera persistente.
Disturbi del sonno
Consistono nella difficoltà di iniziare e/o mantenere il
sonno o nella sensazione di avere un sonno non riposante
BENZODIAZEPINE
Sono derivati caratterizzati dallo scheletro
5 aril-1,4 benzodiazepinico o
5 aril-1,5 benzodiazepinico
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.3. – Struttura chimica delle benzodiazepine.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
FARMACODINAMIA
Meccanismo di azione
Il principale target per l’azione delle benzodiazepine è il
recettore GABAA. I recettori GABAB non sembrano
influenzati dalle benzodiazepine.
Le benzodiazepine modulano allostericamente il recettore
GABAA, richiedendo il coinvolgimento finale del GABA a
mediare i loro effetti. Questo spiega perché gli effetti
deprimenti delle benzodiazepine abbiano un plateau di
moderata intensità.
Le benzodiazepine aumentano il binding del GABA ed
aumentano la frequenza di apertura di canali per il cloro.
A prova della ipotesi GABAergica:
1) Gli effetti delle
benzodiazepine
possono essere
bloccati da antagonisti del recettore GABAA come la
bicucullina.
2) Inibitori
della
sintesi
di
GABA,
come
la
tiosemicarbazide,
riducono
l’azione
delle
benzodiazepine.
3) Studi di clonaggio molecolare hanno dimostrato che
esprimendo in cellule eterologhe cDNA che codifica
per i recettori GABAA, queste esprimono anche
recettori per benzodiazepine.
Effetto sedativo
A basse dosi le benzodiazepine riducono l’iperattività del
soggetto e ne moderano l’eccitazione.
Effetto ipnotico
1) Diminuisce il tempo di latenza del sonno.
2) Effetto variabile sulla durata della fase 1 del
sonno (quella del sonno leggero)
3) Tutte le benzodiazepine aumentano la durata della
fase 2 (sonno conclamato, la cui durata rende
conto di circa il 50% del sonno).
4) Diminuiscono le fasi 3 e 4 (sonno ad onde lente).
La riduzione della fase 4 riduce incubi ed episodi
di pavor nocturnus.
5)
6)
Viene ridotta la durata del sonno REM
(caratterizzato da rapid eye movements) nelle
prime ore, ma aumentano poi i cicli REM.
Complessivamente si ha modesta riduzione del
sonno REM. Le benzodiazepine danno al paziente
la sensazione che il sonno sia stato ristoratore.
Diminuisce il numero di risvegli durante il sonno.
La durata complessiva del sonno aumenta (fino a
triplicare).
Effetto ansiolitico
Sede di azione per l’effetto ansiolitico si ritiene sia il
sistema limbico (setto, amigdala, ippocampo).
Le benzodiazepine esercitano un pronto effetto
ansiolitico sin dalla prima somministrazione.
Effetto anticonvulsivante
Non
aboliscono
la
scarica
anormale
di
focolai
epilettogeni, ma sopprimono la diffusione della attività
accessuale.
Le benzodiazepine sono molto utili nel trattare lo stato
di male epilettico. Al riguardo si può usare diazepam per
via endovenosa
Il clonazepam può essere utile nel trattamento del
piccolo male.
Effetto miorilassante
Il diazepam è dotato di intensa azione miorilassante.
Il GABA, liberato a livello del midollo spinale, va ad
inibire le terminazioni assoniche delle fibre afferenti
primarie. Ne consegue inibizione presinaptica dei riflessi
miotassici tonici
Il diazepam, aumentando l’azione GABAergica è utile nel
trattamento di pazienti con spasticità muscolare indotta
da lesioni del midollo spinale o paralisi cerebrale.
L’effetto indesiderato principale è la sedazione.
Funzioni cognitive
A dosi elevate le benzodiazepine producono amnesia
anterograda
Effetti sulla respirazione
A dosi ipnotiche le benzodiazepine sono prive di effetti
respiratori. A dosi preanestetiche deprimono lievemente
la
ventilazione
polmonare
e
provocano
acidosi
respiratoria.
Se si somministrano anche altri deprimenti del SNC
allora può aversi grave depressione respiratoria.
Effetti sul sistema cardiovascolare
Dosi ipnotiche hanno modesti effetti cardiovascolari.
Dosi elevate fanno diminuire la pressione sanguigna ed
aumentare la frequenza cardiaca.
Il diazepam fa aumentare il flusso coronarico forse
aumentando la concentrazione interstiziale di adenosina.
Tratto gastrointestinale
Il diazepam fa diminuire la secrezione gastrica notturna
nell’uomo. Pochi dati per le altre benzodiazepine.
Sono utili nel trattamento di disturbi gastrointestinali
legati all’ansia.
Abuso da benzodiazepine
Abuso di benzodiazepine può verificarsi in situazioni
diverse:
1) Nel paziente sottoposto a terapia per il trattamento
dell’insonnia o dell’ansia.
a)
Può manifestarsi aumento della dose serale
b)
Assunzione di farmaco anche al mattino
2) Consumatori di oppiacei assumono benzodiazepine per
potenziare eroina “debole”, o quando sono diventati
tolleranti agli oppiacei.
3) Benzodiazepine a breve durata di azione vengono
assunte da alcolisti per alleviare sindrome da
astinenza da alcool o per evitare “l’odore dell’alcool”.
Il farmaco può diventare parte importante della vita del
consumatore.
Soggetti che abusano di benzodiazepine possono
assumerne centinaia di mg al giorno.
Il numero di casi documentati di farmacodipendenza da
benzodiazepine è relativamente basso (se considerato in
relazione al loro larghissimo uso).
Questo può essere dovuto al fatto che in soggetti
normali
le
benzodiazepine
non
sono
considerate
particolarmente “rinforzanti”.
Possono dare più facilmente farmacodipendenza le
benzodiazepine liposolubili come il diazepam.
Tolleranza e dipendenza
Si può sviluppare tolleranza all’effetto sedativo-ipnotico
ed a quello anticonvulsivante. La tolleranza è per lo più
di natura farmacodinamica, probilmente legata ad
alterata espressione di subunità del recettore GABA-A.
Trattamenti protratti a dosaggi elevati comportano il
rischio di dipendenza, cioè una modificazione dello stato
fisiologico
che
richiede
prosecuzione
della
somministrazione per prevenire la sindrome di astinenza.
La sindrome d’astinenza si manifesta con:
• Insonnia, ansia ed irritabilità
• tachicardia e tachipnea
• fotofobia ed aumento della temperatura
• tremori e convulsioni
La sindrome compare più tardi per benzodiazepine a
lunga durata di azione.
Interazioni farmacologiche
L’assunzione contemporanea di alcol amplifica gli effetti
deprimenti sul SNC, con rischio di depressione
respiratoria e circolatoria sino al coma.
Simile
conseguenza
si
ha
per
somministrazione
contemporanea di antidepressivi triciclici, antipsicotici,
oppiacei, antiepilettici.
Il metabolismo delle benzodiazepine è ridotto da
estrogeni, propranololo, cimetidina, mentre è accelerato
da rifampicina (induttore enzimatico)
FARMACOCINETICA
• Per somministrazione orale vengono assorbite quasi
completamente. La concentrazione massima nel
plasma si raggiunge tra 0,5 e 8 ore. (Triazolam = 1
ora).
• La via rettale viene usata nel bambino con
convulsioni febbrili e provoca effetto in 3-4 min.
• Dopo la somministrazione i.m. assorbimento piuttosto
lento, forse per precipitazione del farmaco.
• La somministrazione endovenosa viene usata quando
è necessario avere un effetto immediato (stato
epilettico)
In un primo momento la distribuzione è su base
circolatoria (encefalo ed altri organi riccamente perfusi).
Poi ridistribuzione nel tessuto muscolare e adiposo.
Attraversano bene la barriera emato-encefalica e quella
placentare. Passano nel latte.
Forte legame alle proteine plasmatiche (99% per il
diazepam).
Le benzodiazepine sono soggette a forte metabolismo da
parte di enzimi microsomiali epatici, soprattutto CYP3A4
e CYP2C19.
1) Le benzodiazepine con un sostituente alchilico in
posizione
1
o
2
subiscono
innanzitutto
dealchilazione.
I
composti
dealchilati
sono
biologicamente attivi e sono biotrasformati
lentamente (il tempo di dimezzamento può essere
anche superiore a 20 ore!!!).
2) Step successivo è la idrossilazione della posizione
3 o del gruppo metilico sull’anello triazolico per
triazolam e alprazolam.
3) Segue la coniugazione con acido glicuronico ed
escrezione.
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.4. – Metabolismo delle benzodiazepine.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Quindi l’effetto di un composto benzodiazepinico può
durare molto a lungo.
Le benzodiazepine a più breve emivita sono triazolam e
midazolam (emivita di 2-5 ore)
TOSSICITA’
Le
benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri.
Anche un sovradosaggio in genere non provoca grave
depressione respiratoria o cardiovascolare. Attenzione
però al concomitante uso di alcol o altri deprimenti del
SNC. Le benzodiazepine provocano:
• Aumento del tempo di reazione. Compromissione
delle funzioni mentali per effetti residui dopo dosi
ipnotiche (hangover)
• Amnesia anterograda, offuscamento della visione,
incoordinazione motoria, atassia a dosi elevate
• Negli anziani la sedazione diurna aumenta il rischio
di cadute e fratture
• Pesante interazione con l’etanolo ed altri deprimenti
del SNC. Insieme ad altri deprimenti del SNC si può
osservare grave depressione respiratoria. Le
benzodiazepine
da
sole
non
causano
grave
depressione respiratoria
• Nausea, vomito, sofferenza epigastrica e diarrea.
• Abuso e farmacodipendenza. Dipendenza fisica con
il conseguente problema della sindrome di astinenza
dopo la cessazione della somministrazione.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
1. Terapia ansiolitica
- Le benzodiazepine sono considerate farmaci di
scelta per trattamenti acuti o subcronici (2-4
settimane). Per trattamenti più protratti si può
avere sviluppo di tolleranza.
- Per questo uso si impiegano composti a lunga durata
di azione (clordiazepossido, diazepam, flurazepam,
clobazam, bromazepam)
- Nei
disturbi ansiosi caratterizzati da panico e
fobia vanno meglio gli antidepressivi
-
Questi ultimi sono usati per trattamenti ansiolitici
più protratti
2. Terapia dell’insonnia
- In presenza di una causa specifica dell’insonnia
usare farmaci specifici (analgesici, antidepressivi,
antipsicotici) o psicoterapia.
- Le benzodiazepine sono ipnotici di elezione per:
qualità
percepita
del
sonno,
buon
indice
terapeutico, limitata probabilità di abuso.
- Insonnia a breve termine (legata a cause
momentanee):
iniziare
con
piccole
dosi
di
benzodiazepine, sospendere il trattamento dopo 1
o 2 notti di sonno accettabile. Non protrarre il
trattamento per più di 3 settimane.
- Insonnia a lungo termine: assumere benzodiazepine
solo nei primi stadi del trattamento e con la
frequenza di una notte di trattamento alternata
con 2 notti senza ipnotico.
- Non protrarre il trattamento più di 3-6 mesi.
Psicoterapia come alternativa.
- Il triazolam è da consigliarsi se c’è un lungo tempo
di latenza del sonno, ma non si verificano risvegli.
Benzodiazepine come il temazepan o il lorazepam
se il problema principale sono i risvegli.
- Se l’ansia è la causa prima dell’insonnia può essere
più utile una benzodiazepina con lunga emivita
3. Epilessia e convulsioni
Sono usate soprattutto nello stato epilettico (diazepam),
nelle convulsioni associate alla sindrome d’astinenza da
alcol e nelle assenze epilettiche (clonazepam).
4. Disturbi neurologici
L’effetto miorilassante viene sfruttato per il trattamento
della spasticità muscolare associata a disturbi neurologici.
5. Usi “anestetici”
Le benzodiazepine non inducono una buona anestesia
generale; rimane la coscienza e si ha insufficiente
rilassamento muscolare anche ad alte dosi.
Per il loro effetto sedativo, sono utili nel periodo
perioperatorio e in interventi a bassa invasività
(broncoscopia, gastroscopia)
Danno amnesia anterograda, la quale crea l’illusione che
ci sia stata anestesia.
La benzodiazepina più usata per questo scopo è il
midazolam (emivita di 2-3 ore)
Flumazenil
In caso di intossicazione da benzodiazepine si può far
ricorso al flumazenil, antagonista competitivo del
recettore per le benzodiazepine.
Il suo uso è indicato per somministrazione endovenosa.
Non è attivo contro overdose di barbiturici o di
antidepressivi triciclici.
Il flumazenil blocca anche l’effetto delle β-carboline,
agonisti inversi capaci di legare con spiccata affinità i
siti recettoriali delle benzodiazepine, evocando azione
ansiogena.
ANSIOLITICI NON BENZODIAZEPINICI
ANTIDEPRESSIVI
• Le benzodiazepine sono attualmente considerati farmaci
di prima scelta per le crisi acute di ansia
• Per trattamenti a lungo termine sono preferiti farmaci
antidepressivi,
perché
non
danno
tolleranza
né
dipendenza.
• Gli antidepressivi sono considerati farmaci di scelta per
disturbo di ansia generalizzato (GAD) e disturbo di
attacco di panico (DAP)
• Tra gli antidepressivi più utilizzati abbiamo: SSRI (come
paroxetina e sertralina) e SNRI (come venlafaxina).
• Una
benzodiazepina
può
essere
associata
all’antidepressivo nei primi giorni di terapia, dal momento
che l’azione dell’antidepressivo si manifesta dopo alcune
settimane.
BUSPIRONE
E’ un azapirone, originariamente sviluppato come agente
antipsicotico.
• Non ha affinità per i recettori delle benzodiazepine
• E’ agonista parziale per i recettori 5-HT1A
• Rispetto alle benzodiazepine provoca minore amnesia
e impairment della performance motoria.
• Non potenzia l’effetto dell’alcol
• Non ha effetto anticonvulsivante
• Può essere di qualche interesse per trattamenti a
lungo termine. Il suo effetto compare dopo 3-6
settimane
• Non è utile in caso di attacchi di panico.
IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI
ZOPICLONE
• Ha meccanismo di azione GABAergico
• Ha breve emivita (3-6 ore) per cui non dà effetti
residui al risveglio.
• Il suo principale effetto indesiderato è quello di
indurre sapore metallico.
ZOLPIDEM
• E’ una imidazopiridina.
• Si lega ai siti per le benzodiazepine (soprattutto
subunità α 1) ed ha effetti simili sul sonno.
• Si differenzia dalle benzodiazepine perché non ha
effetto anticonvulsivante e miorilassante
• Ha scarsa tendenza a produrre tolleranza
• Induce dipendenza come le benzodiazepine
• Ha il vantaggio di dare infrequentemente sedazione
o amnesia residua.
• La sua emivita è piuttosto breve (2 ore).
ZAPEPLON
E’ una pirazolopirimidina
Si lega ai siti per le benzodiazepine (soprattutto subunità
α 1) ed ha effetti simili sul sonno.
Ha emivita di circa 1 ora, per cui non dà effetti residui
al risveglio. E’ l’ipnotico a minore emivita.
Ha scarsa tendenza a produrre tolleranza
BARBITURICI
Sono derivati dall’acido barbiturico (malonilurea):
FARMACODINAMIA
Deprimono l’attività di tutti i tessuti eccitabili.
Il SNC è sensibilissimo alla loro azione.
I barbiturici sono capaci di produrre tutti i gradi di
depressione del SNC fino all’anestesia generale.
Effetto antiansia
Si manifesta a dosi 2-8 volte inferiori a quelle ipnotiche.
I barbiturici sono stati usati come ansiolitici, ma con
risultati inferiori a quelli delle benziodiazepine.
Effetto euforizzante
Quando raggiunge la massima intensità è confrontabile a
quello della morfina.
Effetto iperalgesizzante
La percezione del dolore non viene mai modificata fino a
perdita della coscienza. Anzi, a piccole dosi risultano
iperalgesici.
Effetto ipnotico
a) Diminuisce la latenza del sonno e numero di risvegli
b) Si prolunga la durata della fase 2.
c) Sono abbreviati gli stadi 3 e 4.
d) Diminuisce marcatamente l’attività REM
Il sonno non viene valutato come ristoratore
Si stabilisce tolleranza verso l’effetto ipnotico (dopo 2
settimane si riduce del 50%).
Effetto anestetico generale
Si usa tiopentale (Penthotal)
per la sua brevità di
azione.
Somministrazione endovena (non iniettare fuori della vena
per rischio di necrosi).
L’effetto si istaura immediatamente e dura solo 20-30
min per ridistribuzione in tessuti extracerebrali.
Effetto anticonvulsivante
L’attività anticonvulsivante massima si ha con un gruppo
fenolico nella molecola, come nel fenobarbitale.
Questo farmaco esercita azione anticonvulsivante a dosi
inferiori a quelle ipnotiche.
A dosi tossiche i barbiturici hanno effetti deprimenti
sulla muscolatura scheletrica, cardiaca e liscia.
MECCANISMO DI AZIONE
• I barbiturici agiscono sul recettore GABA-A
• Le benzodiazepine non sono spostate dai loro siti di
legame dai barbiturici (siti distinti).
• I barbiturici prolungano l’attivazione del canale per
il Cl-.
• A dosi elevate i barbiturici possono far aumentare la
conduttanza per gli ioni Cl- anche in assenza di
GABA.
FARMACOCINETICA
• Il fenobarbitale viene somministrato per via orale.
• Per l’anestetico pentobarbital si usa la via
endovenosa.
• Evitare somministrazione intramuscolare (necrosi).
• Per i barbiturici liposolubili si ha captazione massima
nel SNC in soli 30 s.
• Entro 30 min il farmaco si ridistribuisce in altri
tessuti.
• Barbiturici molto liposolubili sono eliminati poco con
le urine; ma soprattutto per metabolismo epatico.
• Barbiturici più idrosolubili vengono in maggior misura
eliminati nelle urine. Nel caso del fenobarbitale
circa il 25% è eliminato con le urine.
INTOSSICAZIONE ACUTA
Può essere dovuta a:
-Deliberato tentato suicidio
-Automatismo farmacologico
-Intossicazione accidentali
Nell’intossicazione grave:
- Stato comatoso
- Pupille prima miotiche (ma che rispondono alla luce) poi
dilatate per paralisi da ipossia.
- Respiro lento oppure rapido ma poco profondo. Ritmo
di Cheyne-Stokes.
- La pressiona sanguigna diminuisce marcatamente
-Complicazioni polmonari (edema, broncopolmonite).
Trattamento dell’intossicazione
-Lavanda gastrica entro 24 ore + purgante salino
-Impedire perdita ulteriore di calore
-Controllare la respirazione
-Effettuare se necessaria ventilazione meccanica.
-Correggere ipovolemia e sostenere la pressione
sanguigna con dopamina in caso di shock
-Accelerare l’eliminazione renale del barbiturico
alcalinizzando le urine. Se necessario emodialisi.
ABUSO E TOSSICODIPENDENZA
• Abuso da parte dei consumatori di oppiacei e da
parte di alcolisti
• Con i barbiturici effetti euforizzanti molto più
marcati che con le benzodiazepine.
• Maggior rischio di farmacodipendenza che con
benzodiazepine.
• La sindrome di astinenza è simile a quella descritta
per le benzodiazepine: insonnia, ansia, aumento di
rimbalzo del sonno REM, tremori e debolezza. Casi
gravi comportano anche accessi convulsivi tonicoclonici. Per evitare la sindrome da astinenza, si
opera graduale divezzamento (ad esempio 0,1 g al
giorno di pentobarbitale in meno).
USI TERAPEUTICI
Sono attualmente in uso:
il pentobarbital come anestetico generale
Il fenobarbitale per:
1) accessi tonico-clonici generalizzati
2) accessi parziali.