Medicina interna 28 ottobre - Digilander

prof. Zandomeneghi 28/10/2004
LE IPOGLICEMIE
Cominciamo a parlare di glicemia.
I valori normali della glicemia a digiuno riportati sugli esami di laboratorio sono
50-110mg/dl.
E’ però un range troppo ampio, in quanto se tracciamo una curva gaussiana dei
valori glicemici della popolazione vediamo che l’90% dei soggetti ha una glicemia
compresa fra 70 e 90mg/dl.
o Una glicemia >90mg/dl è tendenzialmente elevata.
o Mentre una glicemia <70mg/dl ,,
,,
bassa.
Quindi valori al di sopra e al di sotto di questo range vanno attentamente valutati.
Il nostro organismo tenta di mantenere livelli di glucosio costanti, questo per
assicurare un continuo apporto di zuccheri al cervello ( i neuroni infatti si nutrono
solo di glucosio e ossigeno).
Clinicamente è molto più importante riconoscere l’ipoglicemia rispetto
all’iperglicemia, in quanto l’ipoglicemia può essere molto pericolosa
nell’immediato e può provocare dei danni che, se si prolungano nel tempo, sono
incompatibili con la vita, mentre le iperglicemie prima di causare dei danni
impiegano più tempo.
Il glucosio è l’unico substrato energetico che viene metabolizzato dalle cellule
cerebrali, in mancanza di questo si ha un’ipofunzione delle cellule cerebrali e si
può arrivare sino alla necrosi, alla morte cellulare, se non si interviene
repentinamente.
Una carenza di glucosio a livello centrale è come una carenza di ossigeno: se si
prolunga nel tempo possiamo andare incontro a delle lesioni anche permanenti del
SNC!
FASE ANABOLICA
L’insulina è l’ormone della fase anabolica .
I nutrienti vengono assorbiti dal tratto digerente, vanno nel fegato e nei muscoli,
dove si depositano come glicogeno, proteine strutturali o grasso.
FASE CATABOLICA
Generalmente questa fase interviene dopo 5/6 h dal pasto, quando iniziano a calare
i livelli di insulina. In questa fase si attivano i meccanismi che mantengono i livelli
glicemici entro i limiti di sicurezza per il S.N.C.
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MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONE
 GLICOGENOLISI EPATICA
I depositi epatici di glicogeno sono tra 70-80g (350kcal ca.)che servono solo
per 6-8 ore.accorciano questo periodo esercizio fisico, stress, febbre,
malattie gravi… Durante il sonno si consumano ca.30kcal/h solo per il
metabolismo basale:la glicogenolisi epatica serve solo per mantenere
costante la glicemia durante la notte (30*12h=360kcal). (Oppure 1gr di
glucosio=4kcal*70 kg=280 kcal bastano per 5-6-7 h di sonno.)
Durante il giorno l’organismo necessita di molta più energia , pertanto la
glicogenolisi epatica non è sufficiente a mantenere la glicemia. Ci sono poi
situazioni come la febbre o l’esercizio fisico che richiedono molta più
energia.
Il glucagone è l’ormone che promuove la glicogenolisi epatica;
mentre l’adrenalina e la noradrenalina servono per la glicogenolisi
muscolare.
Nel digiuno prolungato l’organismo inizia utilizzare glucosio a partire da
substrati diversi dal glicogeno, quindi proteine e grassi.
 NEFA (acidi grassi liberi non esterificati)
L’encefalo è l’unico organo che usa solo glucosio per il proprio
metabolismo, gli altri tessuti possono utilizzare anche i NEFA.
 GLUCONEOGENESI EPATICA E RENALE
Capacità di produrre glucosio da prodotti che vengono dai tessuti di
deposito, rappresentati dalle proteine strutturali e i lipidi.
La carenza di glucosio determina una sintomatologia che è caratterizzata da
due categorie di sintomi:
 Sintomi da NEUROGLICOPENIA cioè dalla ridotta disponibilità di
glucosio
 Sintomi da ATTIVAZIONE DEL SNA, quando la glicemia si
abbassa molto rapidamente; è tipico della crisi ipoglicemica.
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE IPOGLICEMIE
 Da attivazione del SNA:
a. Ansietà
b. Palpitazioni
c. Tremori
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d. Senso di freddo
e. Sudorazione
Sono i sintomi della crisi ipoglicemica dovuti ad una iperattività del sistema
simpatico, e si hanno solo per un rapido calo della glicemia.
La dimostrazione che si tratta di iperattività del SNA è data dal fatto che i bloccanti inibiscono tutti questi sintomi tranne la sudorazione che dipende dalla
stimolazione dei neuroni colinergici post-gangliari del sist. parasimpatico.
In alcuni casi si può avere un’attivazione del simpatico anche per livelli glicemici
normali, se il calo rapido avviene in un pz con glicemia sempre molto alta:ciò che
provoca i sintomi è la variazione glicemica, non il valore assoluto di glicemia!
Es: un diabetico che si somministra una quantità di insulina superiore a quella
dovuta, la glicemia rapidamente si abbassa (per esempio se un diabetico passa da
una glicemia di 300 a 100 in maniera molto rapida possono comparire i sintomi da
attivazione del SNA anche se glicemia raggiunta è normale!)
 Da neuroglicopenia= i livelli glicemici sono inadeguati ad assicurare il
normale metabolismo cerebrale; questo può avvenire nelle ipoglicemie
croniche (cioè che si manifestano lentamente)ma anche in corso di
ipoglicemia rapida.
a. Riduzione delle attività mentali
b. Alterazione del comportamento
c. Alterazioni visive
d. Confusione mentale  non risponde adeguatamente alle nostre domande
e. Vertigine
f. Parestesie
g. Deficit neurologici focali permanenti
h. Ipotermia
I primi 2 sintomi compaiono spt nelle ipoglicemie croniche, mentre le alterazioni
visive son tipiche della ipoglicemia rapida;la confusione mentale è tipica della
forma cronica, infine le ultime 4 son in parte caratteristiche delle forme rapide in
parte di quelle croniche.
Le ipoglicemie si posson distinguere in :
 IPOGLICEMIE ACUTE o che si manifestano rapidamente
 IPOGLICEMIE CRONICHE o che si manifestano lentamente
Nelle forme acute prevalgono i segni da attivazione del SNA
Nelle forme croniche i segni da neuroglicopenia
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Il sistema controregolatore viene attivato a livelli glicemici appena al di sotto dei
valori normali (65-70mg%) e non è influenzato dalla velocità di caduta della
glicemia, mentre i sintomi dell’attivazione adrenergica si manifestano a livelli
glicemici più bassi o cmq da una forte velocità di caduta della glicemia stessa.
Vi è un adattamento nella velocità di trasporto transmembrana, nelle c.c. cerebrali ,
che dipende dai livelli ematici di glucosio: più bassa è la glicemia più la velocità di
trasporto transmembrana aumenta.mentre se la glicemia è a valori più elevati il
trasporto transmb diminuirà.
Tale adattamento è individuale e pertanto i livelli ematici di glucosio non possono
essere un indice fedele di ipoglicemia (intesa come ipoutilizzazione cerebrale di
glucosio).
Per es., certi sogg possono avere 55 mg di glucosio circolante e non presentare i
sintomi delle glicopenia.
CRISI IPOGLICEMICA: triade caratteristica:
1) Sintomatologia (spt quella da attivaz del SNA accompagnata o meno dai
sintomi di neuroglicopenia
2) Bassi valori glicemici (ipoglicemia assoluta) o anche normali (ipoglicemia
relativa
3) Scomparsa dei sintomi con la somministrazione di glucosio (molto rapida)
CLASSIFICAZIONE DELLE IPOGLICEMIE
1) IPOGLICEMIE A DIGIUNO (POST-ASSORBITIVE) 5-6 h dopo pasto
2) IPOGLICEMIE POST-PRANDIALI (REATTIVE)2-3 h dopo pasto
Le cause che conducono ad un’ipoglicemia a digiuno si possono manifestare anche
in fase post prandiale;le cause che conducono ad un’ipoglicemia post prandiale non
si manifestano mai a digiuno ma entro 90/180 min dal pasto.
IPOGLICEMIE A DIGIUNO O POST-ASSORBITIVE
A. Da ipoproduzione di glucosio:
 DEFICIT DI ORMONI CONTROREGOLATORI:
 Ipofisi(panipopituitarismo)deficit di produzione delle
tropine che stimolano la secrezione di ormoni
controregolatori;es:ACTH stimola la secrezione dei
glucocorticoidi che aumentano la glicemia
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





 Surrene: nell’iposurrenalismo cronico quando facciamo
degli esami troveremo una glicemia bassa (50-60)
 Catecolamine
 Glucagone: è molto raro;è iperglicemizzante in quanto
stimola la glicogenolisi epatica.
DEFICIT ENZIMATICI EREDITARI:
 Glicogenosi: ce ne sono ormai 12 tipi di glicogenosi a 2^
del pto in cui è alterato il metabolismo del glicogeno,
quindi in conseguenza della mancata utilizzazione del
glicogeno questo si accumulerà a livello epatico portando
nel tempo a cirrosi; esiste anche una glicogenosi
muscolare .
CARENZA DI SUBSTRATI:
 malnutrizione globale
 gravidanza (una volte si diceva che bisognava mangiar
per 2, oggi invece si tende a mangiare per 1 o meno di
uno….)
 chetoacidosi dell’infanzia (bambini che hanno vomito
acetonemico, non si alimentano, si consuma il glicogeno
a livello epatico e iniziano ad utilizzare i trigliceridi.
Questi bambini hanno corpi chetonici nelle urine e
vomitano, allora si potrebbe pensare che possa essere la
parte iniziale di un diabete tipo I chetoacidosico, ma
insieme ai corpi chetonici ci dovrebbe essere anche il
glucosio !
EPATOPATIE ACUTE:
 le croniche (nella cirrosi compensata) generalmente
sono associate ad iperglicemia (diabete epatico): nella
cirrosi il 25% dei pz è diabetico. L’epatopatia acuta
provoca distruzione delle cell epatiche con conseguente
mancato deposito di glicogeno!si può morire per
ipoglicemia!
NEFROPATIE:
 anche nelle nefropatie ci può essere una ipoglicemia, per
mancanza della gluconeogenesi renale
IPOTERMIA
FARMACI
 alcool: nell’alcolismo acuto si può avere l’ipoglicemia da
alcool
 -bloccante (es propanololo)
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 salicilati
Tutte queste sono ipoglicemie che si manifestano lentamente e sono
difficilmente evidenziabili.
B. Da iperconsumo di glucosio:
 CON INSULINEMIA ELEVATA:
 da assunzione di insulina esogena: un diabetico che si
somministra troppa
insulina (per esempio dopo uno
sport, oppure fa l’insulina e poi non mangia…o a scopo
suicidiario o dimostrativo-ipoglicemia fittizia)
 sulfaniluree esogene attivano la secrezione beta
pancreatica,( a differenza delle biguanidi che facilitano
facilitano l’utilizzo periferico di glucosio, queste non
danno ipoglicemia).Le crisi ipoglicemiche da sulfaniluree
sono molto più gravi di quelle da insulina, spt se in
concomitanza c’è una modesta insufficienza renale, in
quanto si accumulano in circolo, in più alcune di queste
hanno un’emivita piuttosto lunga.
 insulina endogena: è il caso di neoplasie insulinosecernenti come gli insulinomi che sono adenomi delle
cells beta pancreatiche , o pancreas aberranti localizzati
nell’intestino che spesso vanno incontro a trasformazione
verso un insulinoma. Spesso provoca aumento ponderale
perché il il pz compensa l’ipoglicemia con assunzione di
cibo!
 CON INSULINEMIA NORMALE:
 tumori secernenti ILA(=insulin like activity) cioè
sostanze ormonali che assomigliano all’insulina, che
hanno questa capacità di favorire l’utilizzo del glucosio
da parte delle cellule.Possono essere sempre secrete da
insulinomi. ILA possono essere dosate con metodo
biologico mettendo in una provetta la sostanza biologica
del soggetto in esame insieme a grasso e glucosio
marcato con C14: il glucosio viene metabolizzato a CO2
marcata e H2O in proporzione alla quantità di proinsulina presente.
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 tumori non secernenti ILA questi in genere sono dei
grossi tumori retroperitoneali che per la loro massa
consumano troppo glucosio.
ITER DIAGNOSTICO IPOGLICEMIE SPONTANEE (A DIGIUNO)
Di fronte ad un’ipoglicemia , la cosa più importante da fare è escludere un
insulinoma (spesso son benigni, ma posson anche essere maligni), per cui si fa il
dosaggio dell’insulinemia.
Gli adenomi posson avere dei periodi in cui non secernono, quindi è importante
fare il test da stimolo:
 TEST DEL DIGIUNO: si protrae al max per 72 ore; bisogna sorvegliare il
pz, perché può , in qualunque momento sviluppare una crisi ipoglicemica.
Ogni 3 h si eseguono prelievi per dosare la glicemia,IRI(=insulina radio
immunologia) insulina, peptide C, proinsulina, ormoni controregolatori (orm
somatotropo, catecolamine, cortisolo). Il test è positivo se entro le 72h va in
crisi ipoglicemica .
Apriamo una parentesi: il C-peptide ci permette di discriminare anche un
tentato suicidio da un insulinoma: se questo è elevato si tratta di insulina
endogena (quindi un insulinoma), se non c’è si tratta di insulina esogena(quindi
probabile tentato omicidio)!
Ma può capitare che il digiuno da solo non sia sufficiente a determinare una
crisi ipoglicemica . Ogni 3h di eseguono prelievi per dosare la glicemia,
insulina, peptide C, proinsulina, ormoni controregolatori (STH, catecolamine,
cortisolo, glucagone..)
 OGTT test da carico orale di glucosio.
Nell’insulinoma troveremo una curva piatta e ipoglicemia.
Oppure potremo avere un picco di iperglicemia
Una risposta negativa all’OGTT non ci fa escludere un insulinoma!
 IVGT(ev)
 Tolbutamide e.v era il più utilizzato in passato; il capostipite delle
sulfaniluree. Nel soggetto normale, dopo 20-30’ si ha il picco ipoglicemico,
dopo 60’ la glicemia torna normale. Nel soggetto con insulinoma invece il
picco si ha dopo 10’,e arriva al di sotto dei 40mg/dl, mentre la glicemia
impiega più tempo per tornare normale.
 Glucagone e.v. oltre che determinare glicogenolisi epatica, stimola
fortemente la produzione di insulina(dopo 3-4’minuti) e potremmo avere
un’ipoglicemia da somministrazione di glucagone. Successivamente nel
soggetto normale dopo 15’ dalla somministrazione di glucagone, viene
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attivata la glicogenolisi e quindi abbiamo un picco iperglicemico: da 80 può
passare a 120.Mentre nel caso dell’insulinoma questo picco può anche
mancare.
 Arginina e.v stimola spt le beta cellule dell’insulinoma
 L-leucina per os 5 gr può determinare ipoglicemia. Importante spt in
pediatria nelle ipoglicemie dei bambini che sono spesso L-leucina sensibili.
L’unica tp è una dieta priva di questo aminoacido che si trova nel pane e
nella pasta!
Questi 7 test di cui abbiam parlato sono test di stimolo vanno fatti su tutti quei pz
che hanno una storia di ipoglicemia, ma che hanno una glicemia nella norma al
momento della valutazione.
Esiston o anche test di soppressione che eliminano completamente la secrezione di
insulina endogena:si fanno iniettando al pz insulina esogena e andando a dosare il
C peptide endogeno.
 Test di soppressione con insulina esogena e dosaggio del C-peptide(<0.2
ng/ml).
Si somministrano per es in un sogg di 60 kg 6U/kg.
Nel soggetto normale la secrezione di insulina endogena viene soppressa,
quindi il C-peptide scende a livelli >0.2 ng/ml.
Nel soggetto con insulinoma non si avrà più questo feedback e quindi non si
avrà riduzione dei livelli di C-peptide, che saranno invece dosabili.
Una volta appurato che quel pz ha un’eccessiva produzione di insulina e
sospettiamo un insulinoma, dovremo andare a vedere se c’è.
Normalmente l’insulinoma si trova a livello della coda pancreatica, ma ci son rari
casi di pancreas ectopico a livello gastrico, o a livello della testa o del corpo del
pancreas. In altre situazioni, spt nei bambini, si posson avere le
NESIDIOBLASTOSI, condizioni in cui si ha un’iperplasia diffusa spt delle beta
cells.
Le indagini strumentali utilizzate per localizzare l’insulinoma sono:
l’Eco addominale che però ci è di scarso aiuto la TC, ma spt la RMN.
Certe volte neanche la RMN ci mette in rilievo la neoformazione.
Allora ci può essere d’aiuto l’arteriografia del tripode celiaco, in cui si riesce ad
individuare la ipervascolarizzazione dell’insulinoma.
Se non vi son reperti significativi, allora si dovrà sospettare una iperplasia diffusa
delle beta cells.allora si può fare un dosaggio di insulina nel sangue refluo
pancreatico dalle vene mesenteriche.
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Terapia
1. resezione chirurgica dell’insulinoma; in caso di iperplasia diffusa si può
fare una resezione della coda pancreatica in quanto le beta cells nel 90% son
localizzati nella coda e nel corpo del pancreas, però prima bisogna trovare il
chirurgo esperto del pancreas!
2. in attesa dell’intervento dovremo trovar una tp farmacologia che inibisca la
secrezione di insulina : l’ormone inibente è la somatostatina (octreotide
che sono gli ultimi 8 aa dei 12 aa della somatostatina, è quindi un ormone
proteico che potremo somministrare non per os ma o sc o ev.) che ci
permette di mantenere il pz in normoglicemia.
3. diazossido è una sostanza che è somiglia molto alle sulfaniluree e inibisce la
liberazione di insulina. questo farmaco lo rivedremo quando parleremo delle
crisi ipertensive perché dato per via ev. riesce a dare vasodilatazione in
modo simile al nitroprussiato.
4. esiste un altro farmaco che si potrebbe usare negli insulinomi metastatizzati,
che è la streptozotocina che in genere viene usata in laboratorio per indurre
la comparsa di diabete negli animali da esperimento, (ma è molto
nefrotossico).non lo si usa certamente nell’insulinoma benigno.
IPOGLICEMIE POST PRANDIALI O REATTIVE
Innanzi tutto si manifestano dopo il pasto. Distinguiamo:
 Difetti enzimatici
a. Galattosemia
b. Intolleranza al fruttosio
 Ipoglicemia alimentare vera
 Pseudo ipoglicemia alimentare (o sdr idopatica post-prandiale)
1. IPOGLICEMIA ALIMENTARE VERA
E’ una crisi ipoglicemica a glicemia bassa che interviene dopo 1-2 ore dal pasto. Si
verifica:
 Nei gastroresecati :”sdr da dumping tardiva” (dumping=scavalco)che si
verifica 3-4 ore dal pasto, da distinguere da qla precoce che avviene poco
tempo dopo l’introduzione di alimenti ed è scatenata da distensione e
sintomi vaso-vagali con dolori addominali, nausea, astenia profonda,
ipotensione e sincope insieme a tremore e sudorazione; quella tardiva, che
avviene dopo circa 3h dopo il pasto. La patogenesi di questa dumping è data
dalla liberazione di enterormoni e fra qsti c’è il peptide vasoattivo che
stimola la produzione di insulina pertanto avrò una ipoglicemia da
ipersecrezione di insulina.
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Questi pz hanno bisogno di essere alimentati poco e frequentemente con
molti lipidi (fino al 30-40%) perché i lipidi hanno la capacità di rallentare lo
svuotamento gastrico, stimolando la secrezione di entero-ormoni che
inibiscono la motilità gastro-intestinale.
 Alterazioni funzionali della motilità G-I nel caso dell’accelerato transito
intestinale vuol dire che il cibo arriva rapidamente all’intestino e avremo un
assorbimento rapido, iperglicemia e successiva iperinsulinemia.Quando
abbiamo un accelerato transito intestinale possiamoavere un ipoglicemia spt
per stimolo da parte di enterormoni.
 Nelle fasi iniziali del diabete di tipo 2: spesso abbiamo delle crisi
ipoglicemiche postprandiali per una eccessiva sensibilità alla introduzione di
carboidrati si ha iperinsulinemia con ipoglicemia.
Il pasto stimola la liberazione di ormoni che agiscono sia sulla motilità gastrica
sia sul metabolismo; l’asse entero-insulare è quel meccanismo per cui , se
somministro ad un pz 50 g di glucosio per os, la sua glicemia e l’insulinemia
aumentano in modo parallelo. Se invece si somministrano 25 g di glucosio per
ev(che determinano livelli di glicemia corrispondenti), l’insulinemia risulta
molto più bassa di quella ottenuta con glucosio per os.
Facciamo un esempio:se io faccio una curva da carico orale di glucosio e gli
diamo per os 160 mg di glucosio l’insulina arriva sui 50 U, se noi invece
diamo per vena sempre la stessa quantità di glucosio (160 mg), l’insulina invece
che essere 50 U sarà minore!
Quindi il glucosio dato per os stimola la secrezione insulinica in misura
maggiore che non se fosse dato per via endovenosa: questo perché dall’intestino
vengono rilasciati in circolo gli entero-ormoni che costituiscono l’asse enteroinsulare!
Il glucosio per os stimola la secrezione insulinica, ma anche quella di altri
ormoni che incrementano ulteriormente l’insulina secreta: questi sono detti
GASTRO-ENTERO-ORMONI e sono:
 GIP=polipeptide gastro-inibente. Rallenta lo svuotamento e la secrezione
gastrica, ed è anche un polipeptide insulinotropo: stimola la secrezione di
insulina solo a elevati livelli di glicemia.
 GLP1=polipeptide simile al glucagone, importante come il GIP, inoltre
ha un ruolo nella secrezione e motilità intestinale. Questo ormone è
importante per l’omeostasi glucidica e si utilizzerà entro breve per il
diabete di tipo 2.
Il GLP-2 stimola lo sviluppo della mucosa intestinale).
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2. PSEUDOIPOGLICEMIA ALIMENTARE (SDR IDIOPATICA POSTPRANDIALE)
I sintomi si manifestano generalmente 2/4 ore dopo un pasto con carboidrati e i
livelli glicemici sono generalmente nella norma.
Un pz con pseudoipoglicemia significa una sintomatologia da attivazione del
simpatico con tremori, palpitazioni, sudorazione, ansietà, e quando arrivano in
PS questi pz hanno una glicemia tendenzialmente bassa: 55-60 di glicemia pur
tuttavia presentando gli stessi sintomi della crisi ipoglicemica vera e propria!
Si tratta per lo più di pz vagotonici, con situazioni psicopatologiche (ansia):in
questi pz l’iperattivazione vagale determina una ipersecrezione di insulina.
Sicuramente fra i vari meccanismi rientrano gli ormoni gastrointestinali che una
parte stimolano l’insulina, dall’altro determinano vasodilatazione (VIP
sappiamo che oltre ad essere vasodilatante dà anche tachicardia) quindi tutti
quei sintomi son dovuti alla liberazione di tutti qsti ormoni, e l’ipoglicemia può
far parte, ma non necessariamente!
Probabilmente questi sogg hanno una iperattivazione dell’asse entero-insulare
Anche a questi soggetti si consigliano pasti ricchi di lipidi che rallentano lo
svuotamento gastrico.
SEDE DEGLI ORMONIGASTROINTESTINALI:
sono prodotti dalle cellule endocrine della mucosa GI (ma anche dalle
ghiandole, es:EGF prodotto dalle gh. del Brunner a livello duodenale) che sono
distribuite dall’esofago al retto.queste cellule sono ubiquitarie:
 Mucosa gastrointestinale
 Cervello
 Polmoni
 Pancreas
 Reni
 Ghiandole salivari
NOMENCLATURA:
 Digestive hormones
 Gut hormones
 Gut and islet hormones
 Gastrointestinal (GI) hormones
 Pancreatic-enteric h
 Gastro-entero-pancreatic h.
 The diffuse endocrine system=sistema endocrino diffuso
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Tutti questi ormoni proteici hanno una duplice funzione : metabolica e
gastrointestinale.
Vi è una tendenza a considerare gli ormoni gastrointestinali o come peptici ad
azione eminentemente paracrina con effetti sulla secrezione gastrointestinale
(gastrina, secretina, CCK )o come peptici ad azione eminentemente metabolica
(insulina, glucagone) dimenticando per esempio che la gastrina stimola la
secrezione insulinica e che il glucagone inibisce la secrezione gastrica.
In realtà dobbiamo pensare che questi peptidi presentino ambedue le funzioni con
una prevalenza dell’una sull’altra.
AZIONE PREVALENTEMENTE METABOLICA
 INSULINA
 GLUCAGONE
 PEPTIDI DERIVATI DAL GENE DEL PRE-PRO GLUCAGONE
(GLP1)
Questa grossa molecola cambia a seconda di dove si trova la cellula che la
produce: se si trova a livello pancreatico (cell A), la processazione di questa
molecola da origine a glucagone, mentre se la cell si trova a livello
intestinale, processa prevalentemente GLP2.
AZIONE METABOLICA E GASTROINTESTINALE
 POLIPEPTIDE gastroinibente (GIP) inibisce sia la secrezione che la
motilità gastrica; lo possiamo chiamare anche glucodependent insulin
peptide=cioè polipeptide che stimola la produzione di insulina in base ai
valori glicemici di base.
 Polipeptide vasoattivo (VIP) implicato nella sdr dumping
 Somatostatina che inibisce la liberazione di ormone somatotropo,
glucagone, insulina
 Polipeptide YY
 Neurotensina ha una azione a livello centrale
 Bombesina è l’opposto della somatostatina , aumenta la gastrina, CCK,
 Sostanza P si ritrova molto nel cervello(P=sta per “pain”)è un mediatore del
sistema nocicettivo
 Epidermal grow factor (EGF) ha una capacità molto forte di inibizione
della capacità gastrica
 Peptidi derivati dal p-p-gluc (oxintomodulina, glicentina) .Una curiosità
a proposito del GLP2: è stato trovato molto aumentato nei gastroresecati e
sembra avere la proprietà di aumentare tantissimo la superficie assorbente!
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AZIONE PREVALENTEMENTE GASTROINTESTINALE
 Secretina==>prodotta spt dal duodeno
stimola la produzione di H2O e
bicarbonati
 Gastrina==>,,
spt dall’antro gastrico (libera anche un po’ di insulina)
 CCK-Pz ==> dal pancreas esocrino stimola la liberazione di enzimi
pancreatici.
PATOLOGIE IN CUI GLI ORMONI DIGESTIVI SONO IMPLICATI CON
CERTEZZA
 DIABETE MELLITO
 TUMORI ENDOCRINI:
 INSULINOMA
 GASTRINOMA
 GLUCAGONOMA che si associa a livello cutaneo a
zone necrolitiche e porta a cachessia , dislipidemia,
diabete mellito.
 VIPOMA
porta
alla
secrezione
di
H2O==>ipovolemia==>diarrea, perdita di k, che viene
denominata WDHA=waterly diarrea, hypokaliemia,
acalasia(che è1 mancato rilasciamento dello sfintere
esofageo inferiore che non vuol dire stenosi)
 PP OMA
 SOMATOSTATINOMA….
MALATTIE IN CUI GLI ORMONI DIGESTIVI SONO POSSIBILMENTE
IMPLICATI
 Acalasia cardiale
 Stenosi pilorica congenita
 Ulcera peptica
 Calcolosi della colecisti (carenza di CCK determina una mancata
contrazione della colecisti )
 Fibrosi cistica
 Dumping sindrome
 Diarrea e stitichezza funzionale
 Ipoglicemia reattiva
 Ipoglicemia idiopatica
 Obesità
 Anoressia nervosa
 Disordini lipidici
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 Aterosclerosi
 cefalea
CASO CLINICO 1
Una donna di 40 aa sposata, è stata portata al PS per un attacco sincopale(sincope è
una perdita di coscienza con durata max di 40 sec).
La signora era tachicardica, aresponsiva, risponde solo a stimoli dolorosi,è
modestamente sudata, magra.
Dopo quello che abbiam detto potremmo esser di fronte ad un caso di ipoglicemia
che si manifesta lentamente in quanto è poco sudata e tachicardica.
Ovviamente hanno eseguito gli esami :
 glicemia=38%
 insulina 5 volte i valori normali
si infonde una flebo di glucosata al 10% e si invia al reparto.
(Se si tratta ipoglicemia in un diabetico bisogna stare attenti a non esagerare con il
glucosio perché poi possono avere dei rebound iperglicemici.)
Possiamo in questo caso utilizzare glucosio al 33% ipertonico, sono fiale da 10ml e
vanno somministrate lentamente e se il sogg è incosciente nel giro di 1-2 min si
risvegliano, è impressionante!
Si continua ad infondere per 36h glucosio 20-30g/ora.
Ma appena si interrompe l’infusione si presenta una grave crisi ipoglicemica.
Si inizia a ipotizzare un insulinoma e allora si va a dosare l’insulina.
Il dosaggio dell’insulina nonostante i valori bassi di glucosio, è persistentemente
elevata, 5 volte i valori normali==>50(normalmente è 10)!
L’ipoglicemia dovrebbe inibire l’insulina!
Non era stato fatto il peptide C
Si eseguono ECO, TAC e ARTERIOGRAFIA DEL TRIPODE
CELIACO(mesenterica superiore) che risultano negativi.
Al 5° giorno si decide l’intervento chirurgico nell’ipotersi di una iperplasia diffusa
delle beta cells e si reseca il 90% del pancreas.
L’esame macro e microscopico non mette in evidenza alcuna neoplasia.
Allora nasce il sospetto di errore diagnostico. La pz intanto clinicamente passa da
uno stato di ipoglicemia ad uno stato di diabete iatrogeno.
Tra le cause di ipoglicemia c’è anche l’uso di sulfaniluree. Si va ad indagare e si
scopre che il marito è diabetico e si cura con clorpropamide, una sulfanilurea con
emivita maggiore delle 24h.
Di lì si è capito che la pz poteva aver assunto il farmaco con scopo suicidiario.
Su prelievi congelati il dosaggio del farmaco è risultato positivo.
La pz ha negato per alcune settimane la autosomministrazione del farmaco.
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La confessione è stata fatta dopo numerose sedute psichiatriche.
La pz da tempo soffriva di crisi depressive, il marito era invalido e la sussistenza
della famiglia (5figli)era devoluta completamente allo stato sociale.
La pz ha avuto complicanze post operatorie e rioperata per un infarto mesenterico.
Dimessa con 20 U di insulina, dopo poche settimane è stata ricoverata nuovamente
in coma chetoacidosico perché non eseguiva la terapia sostitutiva.
CASO CLINICO2 (clorpropamide e insufficienza renale cronica)
Un uomo di 78 aa viene portato in PS alle 22 perché trovato privo di coscienza
nella sua stanza.
L’esame obiettivo mostra una emiparesi dx completa, inoltre il pz non è
tachicardico né sudato.
Il pz non risponde agli stimoli. Tachicardia sinusale(120bpm)
Pressione 190/105
Il neurologo fa diagnosi di ictus e viene trasferito in neurologia dove fanno i
prelievi di routine.
I parenti riferiscono che il pz è iperteso in terapia con farmaci imprecisati.
E’ inoltre diabetico da alcuni anni e che per questo assume ½ compressa al giorno
di Bidiabe (clorpropamide-fenformina).
Le condizioni del pz in neurologia permangono invariate .Viene praticata terapia
con mannitolo
Il mattino seguente il medico di reparto prende visione dell’esito degli esami :
glicemia 15mg%
Azotemia 15 mg
Creatininemia 2,5 mg quadro di insufficienza renale cronica
Viene consultato l’internista che constata la grave ipoglicemia, procede ad
infondere glucosio 20g/h.
Il mattino seguente il pz è vigile, ma emiplegico e afasico.
Dopo alcuni mesi si ha una modesta ripresa.
Il pz era affetto da insufficienza renale cronica modesta, ma tale da rendere
rallentata la eliminazione di clorpropamide (emivita 24h)che ha determinato la
grave ipoglicemia che non corretta prontamente ha determinato la morte di cellule
nervose vitali.
CASO CLINICO 3
Giovane donna di 31 aa.
Figlia unica, in gravidanza, sposata, 1 aborto.
I genitori vanno a trovarla, bussano a casa sua, lei non apre, entrano in casa e la
trovano sdraiata sul divano in coma.
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In PS la trovano poco sudata, tachicardia, senza deficit neurologici, fortemente
disorientata nel tempo e nello spazio, sovrappeso.
Una glicemia d’urgenza mostra valori di 16mg%.
Si infondono 200 ml di glucosio ipertonico(al 33%) ottenendo un rapido risveglio.
Ricoverata in clinica medica viene sottoposta a diversi esami=glicemia a digiuno
60 mg % insulinemia 80U/ml .
Tolbutamide e.v dopo 20 minuti si interrompe la prova per grave ipoglicemia a
glucosio 10 mg %. Insulina 200 U.
Si pone la diagnosi di insulinoma e si procede ad arteriografia del tripode celiaco e
si vede la presenza di un “cestello” della coda.
Siccome la pz è in stato di gravidanza la terapia è una terapia di attesa, in quanto
somatostatina e analoghi potrebbero essere teratogeni per il feto. La pz segue una
dieta per tutta la gravidanza, si alza 2 volte di notte per assumere carboidrati a
lento assorbimento come le patate.a fine gravidanza la pz è ingrassata di 40
kg!dopo il parto cesareo finalmente è possibile l’intervento chirurgico.
Intervento resezione corpo-coda.
La pz perde i 40 kg acquistati!
Ne residua una ridotta tolleranza ai carboidrati, ben controllata con 20 U di
insulina lenta al mattino.
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