FARMACODINAMICA
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il
meccanismo d’azione dei farmaci.
La farmacodinamica si propone di:
identificare i siti d’azione dei farmaci
delineare le interazioni fisiche o chimiche tra
farmaco e cellula
caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto
definire le basi per l’uso razionale dei farmaci e per il
disegno di nuovi farmaci
FARMACODINAMICA
Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono
origine dalle loro interazioni con molecole presenti
nell’organismo.
Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con
macromolecole specifiche in modo tale da alterarne
le proprietà biochimiche e biofisiche.
Si definisce RECETTORE il componente di una
cellula che interagisce con un farmaco dando inizio
alla catena di eventi biochimici che portano agli
effetti farmacologici osservati.
I RECETTORI
E’ definita recettore qualsiasi macromolecola funzionale
dell’organismo che lega un farmaco
Sono recettori per i farmaci:
*
*
*
*
recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni
enzimi
canali ionici
acidi nucleici
I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose
ed effetti farmacologici
I recettori sono responsabili della selettività dell’azione
farmacologica
I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni
fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono
nuove funzioni
I RECETTORI
Meccanismi di trasduzione del segnale
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la
legge dell’azione di massa.
Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto
risultante è proporzionale al numero dei recettori
occupati
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Il legame farmaco-recettore è:
SATURABILE
STEREOSPECIFICO
REVERSIBILE
L’interazione farmaco-recettore è responsabile
degli effetti farmacologici e degli effetti
indesiderati (es beta-bloccanti, neurolettici,
aspirina).
Sottotipi recettoriali
SOTTOTIPI RECETTORIALI
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra farmaco e recettore è mediata da legami
chimici deboli come :
ponti idrogeno
forze di van der Waals
interazioni idrofobiche
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Il legame tra farmaco e recettore è stereospecifico
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
F+R
v1=v2
v1
FR
v2
v1 = K1[F][R]
K1[F][R] = K2[FR]
Kd = [F]([RT]-[FR])
[FR]
v2 = K2[FR]
Kd = K2/K1 = [F][R]
[FR]
[RT] = [R]+[FR]
kd [FR] = ([RT]-[FR])[F]
Kd [FR] =[RT][F]-[FR][F]
Kd[FR] + [FR][F] = [F][RT]
[FR](Kd + [F]) = [F][RT]
[FR] = [F][RT]
Kd + [F]
Se Kd = [F]
Iperbole rettangola
[FR]= [RT]
2
Kd è la concentrazione di farmaco che
occupa la metà dei recettori
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra farmaco e recettore è saturabile
Il legame tra farmaco e recettore aumenta all’aumentare
della dose. Tuttavia con il crescere delle dosi l’incremento
del legame si attenua fino a scomparire.
Interazione farmaco-recettore
L’effetto è proporzionale al numero dei recettori occupati
E = [FR]
Emax = [RT]
E = Emax [F]
kd + [F]
se kd = [F]
E = ½ Emax
Kd è la concentrazione di farmaco che dà la metà
dell’effetto massimo
CURVE DOSE-RISPOSTA
L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori
occupati, quindi aumenta all’aumentare della dose.
L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono
occupati.
Effetto
Effetto massimo
Dose efficace media
DE50
Dose (Log)
FARMACI AGONISTI
Si definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un
recettore e genera una risposta biologica.
Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei
composti endogeni.
FARMACI AGONISTI
efficacia
potenza
POTENZA
La potenza è indice della dipendenza dell’effetto
dalla dose del farmaco. E’ uguale alla affinità del
farmaco per il recettore.
La posizione della curva dose-risposta sull’asse
delle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.
La potenza influenza la dose necessaria per
ottenere un determinato effetto.
POTENZA
EFFICACIA
Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità
massima dell’effetto che esso può indurre.
L’altezza della curva dose-risposta rispecchia
l’efficacia.
L’efficacia non dipende dalla dose, ma è indice
dell’attività intrinseca del farmaco nell’indurre un
determinato effetto.
EFFICACIA
In base alla ATTIVITA’ INTRINSECA i farmaci
sono classificati in:
AGONISTI
attività intrinseca = 1
ANTAGONISTI
attività intrinseca = 0
AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1
ANTAGONISTI
Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta
affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di
per sé una risposta biologica.
Gli antagonisti possono agire con due
meccanismi diversi, producendo un effetto
“sormontabile” o “insormontabile”
Gli antagonisti si classificano in:
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
ANTAGONISTI COMPETITIVI
Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo
stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole perciò
competono per un sito comune.
Antagonista
Agonista endogeno
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
Gli antagonisti non competitivi possono agire con due
meccanismi:
1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito
dell’agonista.
2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello
occupato dall’agonista (meccanismo allosterico).
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi
Secondo la teoria classica dell’occupazione del recettore il
complesso farmaco-recettore, FR, è l’unica entità in grado
di generare una risposta biologica, mentre F o R da soli
sarebbero inattivi.
Negli ultimi anni ci si è resi conto che questa affermazione
non è sempre vera.
Si è scoperto che molti recettori, particolarmente quelli a
sette domini transmembrana, hanno la capacità di generare
un segnale anche quando non sono occupati, cioè in assenza
dell’agonista.
Questi recettori vengono definiti costitutivamente attivati
Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi
Secondo la teoria classica l’agonista legandosi al recettore ne
induce il cambiamento da una conformazione biologicamente
inattiva ad una attiva, capace cioè di trasdurre un segnale.
Secondo la teoria dell’attivazione costitutiva, i recettori
esistono naturalmente in due stati possibili, uno R inattivo e
uno R* attivo, in equilibrio tra loro.
F
+
R
F
+
R*
FR
FR*
Nella maggior parte dei casi
l’equilibrio sarebbe spostato verso
sinistra. Nel caso dei recettori
costitutivamente attivati l’equilibrio è
sopostato in modo più o meno marcato
verso R* e pertanto si osserva un
effetto biologico anche in assenza di
ligando
Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi
F
+
R
F
+
R*
FR
FR*
Nell’ambito di questa teoria si definisce
agonista quel farmaco che mostra una
affinità per R* maggiore che per R. La
formazione del complesso FR* sarebbe
favorita e ciò sposterebbe l’equlibrio tra FR
e FR* a favore di quest’ultimo.
In questo ambito si definiscono agonisti inversi quei farmaci che
avendo un’affinità maggiore per R che per R* facilitano la
formazione di FR rispetto a quella di FR* e quindi destabilizzano la
conformazione biologicamente attiva del recettore.
Gli agonisti inversi pertanto hanno una azione opposta a
quella degli agonisti e diminuiscono l’attività basale del
sistema.
L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effetti
terapeutici e degli effetti tossici dei farmaci
INDICE TERAPEUTICO
IT = DT50/DE50
Margine di sicurezza = DT1/DE99
INDICE TERAPEUTICO
L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco.
I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri
I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco
maneggevoli
Alto indice terapeutico
Basso indice terapeutico
I recettori a sette domini transmembrana
I recettori a sette domini transmembrana
cAMP, cGMP
IP3, diacilglicerolo
Recettori accoppiati alla adenilico ciclasi
Recettori associati alla PLC
Recettori associati ai canali ionici
Recettori per i fattori di crescita
I recettori-canale
Elenco dei principali recettori-canale e delle loro subunità
recettore
trasmettitore
Subunità clonate
nicotinico
AMPA
Kainato
NMDA
5-HT3
Acetilcolina
Glutammato
Glutammato
Glutammato
Serotonina
α1-9, β1-4, γ, δ, ε
GABA-A
GABA
α1-6, β1-3, γ1-3, δ
GluR1-7
KA1-2
NR1, NR2A-D
Il Recettore per il GABA
Desensitizzazione dei recettori legati alle proteine G
From: Pierce,KL, Premont RT, Lefkowitz RJ, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 2002
Desensitizzazione dei recettori legati alle proteine G
GPCR dimerization
